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IL-17时代的来临、达标治疗理念的引入和完善…..年AS领域成果大盘点！
年，注定不平凡的一年。它是惊心动魄的——新冠疫情、国内洪灾、澳洲大火、东非蝗灾……但它同时又是充满惊喜和希望的一年，“嫦娥五号”成功落月、北斗三号全球卫星导航系统星座部署完成、全国个贫困县全部脱贫摘帽……以上都是今年在全国乃至全球范围的历史性事件。其实，在年的强直性脊柱炎（AS）诊疗领域，也有许多重大的进展令人振奋。随着诊疗理念、技术和方案的不断升级更新，我们进入一个全新的时代——白介素时代。那么今年AS领域究竟发生哪些大事？又有哪些高光时刻呢？本期，我们将一起踏上回顾之旅，医院曾小峰教授进行点评。1早诊断，早治疗，疾病控制的经典定律AS是一种慢性进展性疾病，往往发病隐匿，一旦发生脊柱僵硬，病情难以逆转，将极大地影响患者的活动功能和生活质量。早期诊断、早期治疗是争取良好预后的关键。在AS的早期诊断和疗效评估中，影像学诊断和评估是至关重要的手段和环节。AS影像学进展通常起始于骶髂关节，然后逐渐向上上升至脊柱，早期若能准确识别骶髂关节结构病变，将对疾病的早期诊断和治疗产生重大的意义。但目前国际上就典型骶髂关节磁共振（MRI）结构病变的定义仍未达成共识。在今年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会上，WalterP.Maksymowych博士分享了其团队在该领域的最新研究成果，更新了骶髂关节结构病变的定义（图1）[1]。这一定义的更新将有助于正确判断和解读MRI结果，从而推进疾病的早期诊断。
图1：WalterP.Maksymowych团队提出的三项具有较高效力、可用于定义典型中轴型脊柱关节炎（axSpA）中骶髂关节（SIJ）结构病变的MRI标准
此外，先进的影像学技术也是助力早期诊断的关键。正电子发射计算机断层显像（PET）是目前国际上最尖端的医学影像诊断设备之一，可在细胞分子水平上进行人体功能代谢显像，已应用于诊断和指导治疗各种恶性肿瘤、冠心病和脑部疾病。今年EULAR年会中，荷兰专家团队介绍PET-CT在检测附着点和新骨形成中的应用[2]，这一技术可高敏感性地观测和量化附着点和外周关节部位的新骨形成，进而反应局部疾病活动度，为临床中AS的早期诊断和疗效评估提供了准确、有利的依据。
图2：应用PET-CT技术，观测到活动性AS患者中颈椎、胸椎和腰椎（A）以及在活动性银屑病关节炎（PsA）患者右膝髌腱中（B）氟化物的摄取
（箭头所指为PET检测阳性区域，主要分布在椎体的前角、桥接的韧带骨赘、肌腱附着点或关节周围处）
早期诊断有利于实现早期治疗，而早期治疗与更好的治疗反应和预后相关。不少研究发现，患者越年轻或病程越短，对各种治疗药物的反应越好[3-5]。在AS领域中，新型治疗药物层出不穷，随着靶向肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-17A（IL-17A）等生物制剂以及新型小分子药物酪氨酸激酶（JAK）抑制剂的引入，临床医生在治疗中有了更多的选择，但由于个体患者的差异性较大，临床医生需考虑的因素也多（包括其关节外表现、共病、影像学进展和用药的安全性等）。临床实践中为个体患者选择最佳治疗策略时，仍面临诸多不确定性。生物标记物，作为预测疗效的工具和治疗方案的选择依据，或许有助于解决此类个体差异性难题。到目前为止，尚未发现有效的生物标记物来指导AS诊疗中生物制剂的选择。虽然研究学者为此做了许多努力，比如研究发现，基线期钙卫蛋白和内脂素水平与TNF抑制剂治疗2年后的脊柱影像学进展相关[6]；蛋白质组学方法或许是寻找和识别生物标志物的有效策略，能帮助我们找到特定蛋白作为生物标记物，从而预测或反映某种特定生物制剂的临床反应[7]……不过仍然有许多空白领域有待解决，这将是领域内亟需突破的瓶颈。2重磅登场，首个IL-17抑制剂在中国获批AS适应症过去，在AS生物治疗领域中，生物制剂种类较为单一，主要是TNF抑制剂。近年来，随着对AS病理发展过程的深入研究，许多潜在的治疗靶点浮出水面。其中，IL-17A是令人瞩目的“宝藏”细胞因子，逐渐成为医学及免疫学研究的热点。在AS的发生发展过程中，IL-17A不仅可促进炎症级联反应、调控附着点炎病理过程，还是介导新骨形成的重要因子。尽管IL-17在AS炎症和新骨形成中的作用已被部分揭示。但对于新骨形成过程中重要的中间阶段——脂肪形成的调控却少有研究。有研究者对此展开探索并于今年EULAR年会展示其结果，研究表明，IL-17A参与调控脊柱附着点处间充质干细胞（MSC）中的脂肪形成，并与脂肪病变高度相关，可能促进随后的新骨形成过程[8]。这提示我们，早期成骨和脂肪形成之间具有一定可塑性，靶向IL-17A的治疗方案可从多个环节调控AS病理进程，抑制新骨形成或是其优势所在。
图3：EULAR年会研究显示，IL-17A可在抑制MSC脂肪形成的同时促进成骨分化
IL-17A靶点的发现为我们治疗AS带来了新的可能性，大家对靶向IL-17A的生物制剂寄予了殷切的期望。在这一背景下，全球首个IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的到来可谓是众望所归。年，司库奇尤单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗活动性AS；今年4月，司库奇尤单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于AS的治疗。这是国内首个且目前唯一一款被批准用于治疗AS的白介素类抑制剂，标志着AS生物治疗进入了全新的“白介素时代”。
图4：司库奇尤单抗治疗AS的临床研发进程
根据既往的研究数据，司库奇尤单抗精准靶向AS关键治病因子，集控炎抑骨的优势于一体（图5）。而今年各大会议中的最新成果也为其优势不断“加码”，结合诸多研究结果来看，司库奇尤单抗有助于全面控制症状（中轴和外周关节）、满足不同背景人群（不同性别、HLA-B27状态、既往用药史等）多元复杂的临床需求（症状控制、影像学进展的延缓、功能维持和生活质量的提高），实现患者的全面获益[5，9-14]。
图5：MEASURE2研究显示，司库奇尤单抗16周快速降低疾病活动度，并持续4年[15-17]
看到这里，您可能会有所疑惑，以上研究数据大多在欧美地区的各个种族人群中展开，较少纳入中国人群或亚洲人群，那么这些临床数据对国内的临床用药究竟有多少参考价值？有没有纳入中国人群的临床研究？
MEASURE5研究是一项以中国为中心的3期临床试验，共有例AS患者入组，例（71.4%）来自于中国，研究旨在评估司库奇尤单抗治疗AS患者的疗效与安全性。今年9月，MEASURE5研究的52周结果公布，结果显示，司库奇尤单抗治疗中国AS患者可快速起效、显著改善症状和体征，长期治疗下改善躯体功能及生活质量（图7）；且严重不良事件发生率低，安全性和耐受性良好（图8）[18]。
图6：MEASURE5研究设计
图7：治疗16/52周时，司库奇尤单抗组患者ASAS20/ASAS40应答率及各项数据较基线变化
图8：MEASURE5研究52周安全性结果
由此来看，司库奇尤单抗治疗中国AS患者的疗效和安全性与既往研究基本一致，这为其应用于中国AS患者提供了有力的循证支持与临床参考。
3
治疗升级，IL-17时代引领走向达标治疗
IL-17抑制剂的到来为AS治疗带来了怎样的变化？这是一个值得思考的问题。它不仅让临床医患多了一项治疗的选择，更是让AS治疗策略实现了从疾病症状的快速控制到高质量控制，从常规治疗到达标治疗的全面升级。
1
从症状的“快速”控制转变为“高质量”控制
过去，对AS症状的控制，我们总是追求越快越好。许多症状，如晨僵背痛与炎症反应相关，快速控炎、缓解症状是临床中患者最迫切的需求。非甾体抗炎药（NSAIDs）能快速抗炎镇痛，是目前各大指南中AS治疗的一线用药，但也应注意到，长期应用NSAIDs药物并不能有效改善病情、无法减缓影像学进展且安全性令人担忧。事实上，对于症状的缓解不应当只是追求快速，缓解的广度、深度及持久性同样重要。司库奇尤单抗能快速缓解AS患病过程中各种症状，如晨僵、背痛、疲劳等（图9）[19-20]，也可显著改善中轴和外周关节炎症状（图10）[9]；在长达5年的治疗中，近80%患者的症状和体征得到持续缓解（图11）[21]。种种数据都表明，司库奇尤单抗的应用有助于实现AS症状的高质量控制。
图9：司库奇尤单抗治疗可快速缓解疼痛、晨僵和疲劳症状
图10：司库奇尤单抗治疗16周，显著改善外周关节肿胀，一半以上患者可达到%改善
图11：MEASURE1研究显示，司库奇尤单抗治疗5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解
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从“常规治疗”迈向“达标治疗”
在风湿免疫领域中，达标治疗是近几年讨论得非常火热的治疗理念。类风湿关节炎（RA）是最早引入该理念的风湿性疾病，目标体系建立得相对完善。在《中国类风湿关节炎诊疗指南》中已明确提出了RA达标治疗的理念，并对不同阶段的治疗和监测给出了推荐[22]。相较于常规临床管理，达标治疗指导下的临床实践能更快、更好达到临床缓解并改善病情。反观AS治疗领域，虽然已有许多关于AS达标治疗的论述，但其治疗目标并未像RA一样得到广泛的接受与公认。同时，受制于现有治疗方案的效果，很多理想的治疗目标可行性并不高。我们不禁要问，AS的达标治疗，究竟是传说还是可能成为现实？当前，AS治疗主要包含以下4个治疗目标：控制炎症、保持功能、预防损伤以及提高生活质量[23]。其中，无论是传统治疗药物（如NSAIDs）、或TNF抑制剂，能否有效阻止影像学进展、预防结构性损伤始终存在争议，达标治疗对AS患者的获益价值与投入成本的平衡也在不断摸索。IL-17A抑制剂的上市和临床应用使得AS达标治疗的实现又向前迈进一步，相对更明确地回答了“阻止影像学进展”这个难题。靶向IL-17A不仅快速且持续地改善患者整体症状、提高其生活质量，还可抑制新骨形成、改善结构功能（图12）[21]。相比于既往传统的治疗方案，司库奇尤单抗的治疗能够让患者更多获益。
图12：MEASURE1研究显示，司库奇尤单抗在长期治疗下可减缓AS影像学进展
达标治疗绝不仅仅靠治疗药物和管理策略的巨大进步能够达成，诸多外部条件的支持如专业医师团队的壮大、医疗保障的覆盖和公共卫生教育的普及也非常重要。随着理论研究和医药技术的发展，我们对疾病治疗的认知会不断深入、新型药物层出不穷，AS达标治疗终将从“理论”真正成为“现实”，并为AS患者带来更大获益。4
小结
纵观全年，从诊断到治疗，从理念到临床实践，AS领域硕果累累。影像学技术的升级、治疗药物的更新，带领我们走进了AS治疗的新时代。IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在国内的获批上市，有望为数百万中国AS患者带来全新的治疗方案和健康希望，惠及更广泛的中国患者。年即将过去，我们展望新的一年有更多的机遇和进展！
*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为强直性脊柱炎（AS）和中重度斑块状银屑病（PsO）
曾小峰教授年是特殊的一年，惊险中孕育着希望，不同的风湿免疫疾病类型（如RA、系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎、脊柱关节炎）中，生物/靶向疗法的发展如火如荼，新靶点新药的开发给疾病的治疗带来了全新的选择，可填补之前治疗的不足。但是axSpA的治疗选择还是很少，继年开始将肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）用于临床，经历了将近10年时间，我们才有了第二类生物制剂（IL-17抑制剂）,今年4月，国内首个且目前唯一一款被批准用于治疗AS的白介素类抑制剂—司库奇尤单抗获NMPA批准用于AS的治疗，标志着AS生物治疗进入了全新的“白介素时代”。影像学技术的进步对于患者的随访和患者管理来说提供了新的可能，及早干预，有助于预防结构性损伤进展这个治疗目标的实现。IL-17抑制剂-可善挺的获批，有助于我们实现达标治疗中的重要目标—包括“延缓放射学进展”，IL-17A抑制剂可以快速缓解症状和预防结构进展的证据。同时也期待未来有更多研究，可以更加明确AS的生物制剂启用时机及各自的适用人群、探索更加合适的AS治疗策略，比如开发一些生物标志物，可用于预测患者对生物制剂的治疗反应，有助于临床决策。在今天公布的国家医保目录中，也恭喜IL-17A抑制剂司库奇尤单抗成功进入国家医保目录，成为国内首个、目前唯一可报销治疗“强直性脊柱炎”的IL-17A抑制剂！专家简介曾医院，风湿免疫科主任，博士生/博士后导师国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任亚太风湿病学会联盟（APLAR）副主席“十三五”国家重点研发计划项目首席科学家中国医师协会常务理事及风湿免疫科医师分会会长中华医学会风湿病学分会第九、十届主任委员中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员中国康复医学会骨与关节及风湿病分会候任主任委员海峡两岸医药交流协会常务理事北京医学会常务理事中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）和国家风湿病数据中心（CRDC）负责人欧洲硬皮病实验研究组（EUSTAR）中国中心负责人中华医学科技奖评审委员会委员第18届APLAR大会主席第10届欧洲狼疮大会科学委员会委员第10、11届国际自身免疫病大会顾问委员会委员
参考文献：
[1]WalterP,Maksymowych,etal.AnnRheumDis,volume79,supplement1,year,page53[2]DeJonghJ,etal.AnnualEuropeanCongressofRheumatology(EULAR)E-CONGRESS,June3-6,,#AB.[3]DeodharA,etal.ArthritisRheumatol.;71(suppl10).Abstract#.[4]DeodharA,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#.[5]Miceli-RichardC,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#.[6]RademacherJ,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#.[7]FernandesA,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#.[8]RussellT,etal.AnnRheumDis,volume79,supplement1,year,page.[9]MeasePJ,etal.AnnRheumDis,volume79,supplement1,year,page.[10]DougadosM,etal.AnnRheumDis,volume79,supplement1,year,page.[11]DeodharA,etal.AnnRheumDis,volume79,supplement1,year,page.[12]Marzo-OrtegaH,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#[13]KiltzU,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#.[14]PoddubnyyD,etal.ArthritisRheumatol.;72(suppl10).Abstract#[15]BaetenDetal.NEnglJMed.
26):-.[16]Marzo-OrtegaH,etaL.RMDOpen.;3(2):e.[17]Marzo-OrtegaH,etaLArthritisRheumatoL;70(suppL10).Abstract.[18]HuangFeng,etal.ChineseMedicalJournal:September10,-VolumePublishAheadofPrint-Issue-doi:10./CM9..[19]ReillyMC,etal.Rheumatology(Oxford).Apr;49(4):-9.[20]DeodharA,etal.ClinExpRheumatol.Mar-Apr;37(2):-.[21]BaraliakosXetal.RMDOpen.;5(2):e005.[22]中华医学会风湿病学分会.中华内科杂志,,57(4):-.[23]vanderHeijdeD,etal.AnnRheumDis..76(6):-.
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