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作者：刘小菊1，雷新1，张润峰2
单位：1.川北医学院；2.医院四川精神卫生中心心血管内科
提要
近年来的研究认为，由多种机制所介导的氧化应激反应会导致细胞凋亡或坏死细胞死亡，是心肌损伤、缺血再灌注损伤等心脏受损的重要机制之一。氧化应激指过量活性氧（ROS）的产生通过直接对血管壁细胞造成损伤和影响血管壁细胞转录因子水平，调节基因表达参与冠心病的发生发展；活性氧是一组在调节各种细胞功能和生物过程中发挥关键性作用的小反应分子，虽然对血管壁稳态起着重要的作用，但ROS的过量产生与血管损伤有关。在本文中，我们讨论了氧化应激反应在冠心病发病中的作用。
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病。冠心病是全球第一位的死亡原因，根据近期中国疾病预防控制中心的研究报告提供的数据估算，年中国冠心病死亡总人数为.4万，年中国急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction,AMI）的发病人数已达万左右，预计年AMI年发病人数将达到约万[1]。ROS在炎症反应、细胞生长、细胞凋亡、血管张力的改变以及低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,LDL）胆固醇的氧化中起着重要作用[2]，可通过氧化脂蛋白和诱导炎症介质的基因表达，促进冠心病的发生和发展[3]。
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心肌氧化应激损伤概述
氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子，如活性氧（ROS）及活性氮类产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，从而导致组织损伤[4-5]。ROS被粗略地定义为不完全氧还原产生的反应物质，最常产生的是超氧自由基(·O2-)，其他活性氧包括H2O2、羟基(·OH)、过氧基(·RO)和过氧自由基(·HRO-)，在适当浓度时参与维持细胞内正常能量代谢，过量产生时可被一系列抗氧化酶清除[6]。过量ROS产生可能在脱氢核糖（DNA）水平和蛋白质水平上产生氧化应激或脂质过氧化损伤，对血管系统的结构和功能造成有害影响。在冠心病中，微血管病理显示较高水平的ROS过量，过量的ROS的产生致内皮细胞和平滑肌功能紊乱。ROS还可引起炎症信号的激活和线粒体介导的凋亡，从而促进和增加冠心病的发生和发展[7]。
2活性氧产生机制
ROS可通过多种机制在心脏和其他组织中形成，主要包括线粒体氧化代谢、*嘌呤氧化酶(XO)、NAD(P)H氧化酶、脂氧合酶。
2.1线粒体氧化代谢
线粒体氧化代谢是细胞内ROS产生的主要因素[8]，由于胞内细胞器参与ATP合成(氧化磷酸化)，线粒体在心肌细胞中大量存在。一旦氧分子(O2)被带入体内，电子就被去除，由线粒体内的膜电子传输链转移到O2中形成H2O。在此过程中，一定比例的O2被还原为·O2?，后者与超氧化物歧化酶相互作用，并被代谢为H2O2，而H2O2又与细胞内的亚铁离子（Fe2+）或铜离子（Cu+）相互作用，生成更多的氧化羟基自由基(·OH?)，促进核酸、脂质和细胞骨架蛋白的氧化变性[9,10]，低水平的氧化应激可能促进线粒体的生物合成和线粒体损伤的消除或修复，而超出细胞修复或消除氧化损伤能力的高水平氧化应激则可能导致线粒体损伤的积累[11-12]。
2.2NADPH氧化酶
NADPH氧化酶（NOxs）是一种多亚基跨膜酶，利用NADPH作为电子供体，将氧还原为超氧阴离子(O2-)和H2O2。NOxs调节多种生理过程，包括内皮细胞(EC)迁移、血管生成、血管张力、平滑肌生长和炎症反应。它们也与病理过程有关，如原发性高血压（高血压）、动脉粥样硬化、损伤后再狭窄、糖尿病血管疾病、心肌肥厚、心肌纤维化和心力衰竭。在这些病理应激下，NOxs产生的ROS数量在特定的刺激下可能会增加几倍，进而改变细胞内的氧化还原状态和大分子的功能[13]。
2.3*嘌呤氧化酶
*嘌呤氧化酶是一种存在于细胞质中的酶，以O2为电子受体，催化其底物次*嘌呤和*嘌呤氧化生成尿酸，并在此过程中产生·O2?和H2O2。这些活性氧通常被大量存在于细胞质中的抗氧化酶所消除。然而，在某些病理情况，如缺血再灌注状态下，次*嘌呤和*嘌呤氧化酶与O2反应剧烈，产生大量的·O2?和H2O2，从而导致细胞损伤[14]。
2.4脂氧合酶
脂氧合酶是一种细胞内产生活性氧的酶，由5-脂氧合酶(5-LO)、12-脂氧合酶(12-LO)和15-脂氧合酶(15-LO)三部分组成，他们参与白三烯、前列腺素和血栓素的产生。脂氧合酶还对低密度脂蛋白脂肪酸和细胞膜脂肪酸产生影响。现已确定内皮巨噬细胞的脂氧合酶参与炎症过程，特别是动脉粥样硬化，其抑制剂可减少氧化应激[2]。
3氧化应激标志物
3.1氧化剂
研究表明，少量的氧化剂是必要的，可作为信号分子参与调节各种功能，如调节血管紧张度、监测氧张力和促红细胞生成素产生，但过量的氧化剂能不可逆地氧化DNA、脂质、蛋白质等大分子，导致细胞损伤,下面综述了氧化反应中的部分氧化指标。
3.1.1丙二醛（MDA）丙二醛（MDA）是脂质过氧化的稳定产物，MDA作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应过程中一种较稳定的代谢产物，其含量变化可反应机体脂质过氧化的程度，间接反应细胞损伤的程度。作为体内过氧化物之一的MDA，其可将LDL修饰氧化为氧化型LDL（OX-LDL），其表达含量的高低可作为氧化应激的重要评估指标[15]。
3.1.28-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）在所有异前列腺素中最主要、最稳定，具有收缩血管，促血小板黏附、聚集和变形的作用，通过直接消耗一氧化氮（NO）、改变NO合酶的活性而减弱NO的保护性生物学效应，使内皮损伤加重。8-iso-PGF2α作为一种氧化应激损伤标志物，被认为是评估对DNA、脂质的氧化损伤中最完善、最可靠的生物标志物[16]。
3.1.3氧化型低密度脂蛋白动脉粥样硬化发生的最初事件是内皮损伤。这导致LDL在内皮下的浸润和积聚。LDL在病理状态下氧化形成氧化型LDL。修饰的脂蛋白颗粒增加内皮细胞上的细胞粘附分子的表达，导致白细胞进入内皮下间隙。随着单核细胞趋化因子作用，这些炎症细胞向内膜迁移，单核细胞分化为巨噬细胞，表达清道夫受体(SRS)并内化修饰脂蛋白，这些载脂巨噬细胞因其外观而被称为泡沫细胞，其在动脉壁的存在是早期动脉粥样硬化病变的标志[16]。
3.2抗氧化剂
过量活性氧产生导致的细胞损伤，需抗氧化剂调节减少氧化应激反应，本节综述了氧化应激中的部分抗氧化剂的作用。
3.2.1超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）是一种生物酶，哺乳动物超氧化物歧化酶有三种亚型：胞质Cu/ZnSOD(SOD1)、线粒体MnSOD(SOD2)和细胞外Cu/ZnSOD(SOD3)。所有形式的SOD都会迅速将超氧物转化为更稳定的活性氧——H2O2，然后通过H2O2酶或谷胱甘肽过氧化物酶将其转化为水和氧[17]，它通过歧化方式清除体内的超氧阴离子O2-，保护细胞和基质免受氧自由基的损害，其活力的高低可以反映体内氧自由基的变化情况，它依赖的氧化应激可能参与炎症，纤维化，癌症和再灌注损伤的病理生理学[18]。
3.2.2过氧化氢酶H2O2酶（CAT)是一种含有血红素基团的抗氧化酶，存在于人类所有细胞，特别是血管细胞的过氧化物酶和胞浆中。它通过减少脂质过氧化物和羟基自由基的产生，在控制细胞H2O2浓度方面起主要作用，激活和增殖血管平滑肌细胞（VSMC）是动脉粥样硬化的标志，H2O2酶通过清除ROS导致其增殖减少并诱导细胞凋亡[19]。
3.2.3谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽（GSH）被认为是内源性抗氧化剂中最丰富的分子。GSH是一种由三个残基组成的还原肽，能贡献一个电子，其结果是两个供电子的GSH分子形成氧化的谷胱甘肽（GSSG）。GSH过氧化物酶将GSH的氧化与H2O2的解*耦合起来，有氧呼吸可能导致H2O2的增加，H2O2通过将2种谷胱甘肽分子转化为氧化的谷胱甘肽而被谷胱甘肽过氧化物酶代谢[20]。
4微循环功能障碍与氧化应激损伤
微循环是由小动脉、微动脉及毛细血管网组成，微循环功能障碍主要与内皮细胞功能障碍相关，在健康条件下，内皮细胞在维持血管稳态方面发挥着关键作用，主要是通过释放NO来保护血管壁免受有利于血管粥样硬化发展的机制的影响[21-22]，而ROS的存在会影响NO的生成从而影响正常毛细血管组织的发育和功能，导致微循环功能障碍。
氧化应激可能促进和长期维持微循环功能障碍的机制之一是LDL与内皮的相互作用，在内皮损伤过程中，氧化应激引起的LDL修饰似乎起主要作用，氧化应激抑制内皮依赖性血管扩张，并通过内皮型NO合酶（eNOS）合成受损而导致内皮细胞凋亡，氧化型LDL可以通过氧化损伤的非特异性传播或通过特定的受体与血管组织相互作用；氧化型LDL还可上调氧化型LDL受体-1(LOX-1)的表达，从而增强炎症细胞在血管内皮中的积聚和粘附，导致微血管内皮损伤[23]。
5动脉粥样硬化与氧化应激损伤
动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，其特点是脂质和炎症细胞在中、大型动脉壁的积聚，动脉粥样硬化的发病机制包括激活促炎信号通路，表达细胞因子/趋化因子，增加氧化应激。内皮损伤是该疾病病理生理的首要改变，表现为血管收缩增强、血管内皮扩张抑制以及血栓形成介质的改变[24]。最近的研究表明，氧化应激被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素。通过氧化型LDL和诱导炎症介质的基因表达，促进AS的发生和发展[3]。
在过去的几年中，研究数据指出氧化应激应该被认为是心血管疾病的一个主要原因。动脉粥样斑块的形成是由于早期的内皮炎症，这反过来又导致巨噬细胞在原位吸收产生活性氧。循环低密度脂蛋白被活性氧氧化，从而导致泡沫细胞形成和脂质积累。这些事件的结果是动脉粥样硬化斑块的形成。体内和体外研究都提供了证据支持氧化应激在动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心肌肥厚和充血性心力衰竭中的作用[25]。
6急性冠状动脉综合征与氧化应激损伤
急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是一种常见的、危及生命的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）。它包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。动脉粥样硬化斑块的破裂和冠状动脉内血栓形成被认为是大多数ACS的原因[26]。氧化应激和炎症在导致冠状动脉疾病(CAD)的发病和发展中起着至关重要的作用。共同介导纤维帽的弱化，使斑块更容易破裂，从而导致ACS[27]。
氧化应激的后果包括血管重塑、再灌注损伤、内皮功能障碍、斑块破裂等，这与ACS的发生有关。抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶，通过减少活性氧而发挥作用，使其成为抵御氧化应激的主要防御机制。一项关于ACS患者谷胱甘肽过氧化物酶活性及表达水平的研究证实ACS患者的GPXmRNA、蛋白和酶活性水平均明显高于稳定型冠心病患者和正常人[28]；另一项关于阿托伐他汀对心肌保护作用的研究表明，H2O2等活性氧的增加导致了心肌细胞凋亡的发生和发展，在ACS缺血再灌注损伤的发病机制中起着关键的作用，阿托伐他汀通过抑制氧化型LDL受体-1的表达和凋亡而保护心肌细胞免受氧化应激，而H2O2抑制Akt磷酸化的激活可能在阿托伐他汀的保护作用中起重要作用[29]，均证实了ACS与氧化应激损伤有关。
7心肌缺血再灌注与心肌氧化损伤
心肌缺血再灌注损伤是指在心肌较长时间缺血后恢复血液灌注对心肌造成严重的组织损伤、功能障碍、甚至对正常的机体造成难以治愈或者不可逆的一系列心血管疾病[30]，心肌缺血再灌注后会在局部产生大量的氧自由基并通过氧化应激损伤的方式来破坏心肌细胞[31]。
自由基氧化损伤在心肌缺血再灌注损伤中扮演重要的角色,内源性的抗氧化应激系统在维持心肌正常的功能中有重要作用[32]；目前已知自由基的爆发式产生是心肌缺血再灌注的主要发生机制之一，再灌注产生的超氧阴离子与NO反应生成过氧亚硝基阴离子使心肌蛋白质发生硝基化修饰，造成心肌损伤，自由基引发的脂质过氧化反应产生的活性羰基类物质，如丙二醛和丙烯醛等可诱导蛋白质发生羰基化修饰，导致蛋白质功能异常。线粒体是细胞能量代谢、自由基代谢的调控中心。线粒体功能下降导致线粒体呼吸链电子传递受阻、质子漏出增加，ＲOS生成增加，线粒体又是ＲOS作用的主要靶点，这又进一步加重了线粒体的损伤，导致心肌能量代谢障碍[33]，引起心肌氧化损伤。
氧化应激与冠心病的发生、发展密切相关，一方面直接对血管壁细胞造成损伤，另一方面通过影响血管壁细胞转录因子水平，调节基因表达参与动脉硬化的发生、发展，对氧化应激在冠心病的发生、发展过程中的作用的深入研究，可进一步了解ROS在冠心病中的作用，为冠心病的治疗提供更好的前景。
参考文献（略）
敬请
