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美国当地时间11月11日，在芝加哥举办的年美国心脏病协会科学会议（AHA）上，BarryGreenberg教授公布了COMMANDERHF的事后分析结果——尽管利伐沙班未能降低全因死亡等硬终点事件，但却有望降低主要的血栓栓塞事件风险。
研究背景
AHACHICAGO
慢性心力衰竭（简称心衰）恶化导致的再入院和死亡率仍然很高，血栓形成和血栓栓塞事件是其中重要原因之一。研究表明，射血分数降低（EF≤40%）是卒中的独立危险因素；而心衰患者死于卒中的风险可能是普通人群的2倍。心衰患者凝血酶相关通路激活，进而可通过诱导炎症、内皮功能障碍、动脉和静脉血栓形成而导致疾病进展。然而，WARCEF等研究显示，华法林并未能改善窦性心律下心衰患者的主要复合终点（缺血性卒中、颅内出血或全因死亡，Figure1），反而比抗血小板药物增加患者的出血发生率。与华法林不同，利伐沙班是一种口服速效Xa因子抑制剂，能够直接抑制凝血酶的生成。两项研究（ATLASACS2TIMI51和COMPASS）证明，低剂量利伐沙班（2.5mgbid）可在抗血小板药物治疗基础上降低急性冠脉综合征（ACS）或稳定型冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中事件，而这其中就包括心衰患者（Figure2）。因此，在非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）广泛用于临床的今天，COMMANDERHF研究便应运而生，其假设在应用抗血小板药的基础上，利伐沙班可能会进一步改善窦性心律心衰患者的预后。
Figure1
窦性心律下心衰患者接受华法林和阿司匹林治疗主要终点事件的累积发生率（HR0.93,95%CI0.79-1.10,P=0.40;引自HommaS,etal.NEnglJMed,,(20):-）
Figure2
利伐沙班可降低ACS伴心衰患者主要终点事件
设计与方法
AHACHICAGO
COMMANDERHF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验，旨在窦性心律EF降低心衰（EFrHF；EF≤40%且无心房颤动）合并冠状动脉性心脏病（冠心病）的患者中，评估利伐沙班的疗效和安全性。研究共入选来自32个国家个医疗中心的5,名患者，随机分入利伐沙班（2.5mgbid）组或安慰剂组，并且均接受心衰和冠心病的标准化治疗（Figure3），根据意向治疗原则对结果进行分析。主要疗效终点是全因死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点；主要安全终点是致命性出血。
Figure3
研究设计与入组情况
研究结果
AHACHICAGO
随访21.1个月，利伐沙班组和安慰剂组分别有名（25.0%）和名（26.2%）患者达到了主要复合终点（HR0.94，95%CI0.84-1.05，P=0.27；Figure4)；两组由全因死亡和心衰住院所组成的次要终点发生率分别为39.6%和38.7%（HR1.01，95%CI0.92-1.10；Figure5）。按照意向治疗原则分析，两组全因死亡率分别为21.8%和22.1%（HR0.98，95%CI0.87-1.10)，非致命性心肌梗死发生率分别为3.9%和4.7%（HR0.83，95%CI0.63-1.08），非致命性卒中发生率分别为2.0%和3.0%（HR0.66，95%CI0.47-0.95）。分析3个主要终点事件的同质性，HR变化显著（P=0.06），而与安慰剂相比，利伐沙班在心肌梗死和卒中方面更具优势。
Figure4
利伐沙班组与安慰剂组主要复合终点事件发生率（引自ZannadF,etal.NEnglJMed,,(14):-）
Figure5
利伐沙班组与安慰剂组次要终点事件发生率（引自ZannadF,etal.NEnglJMed,,(14):-）
由此可见，COMMANDERHF研究的主要复合终点由死亡率驱动，而其中很大一部分系心衰恶化所致；而利伐沙班的优势可能在于典型的血栓栓塞事件。于是，在此次的事后分析中，研究者进一步假设低剂量利伐沙班在降低COMMANDERHF入选患者的血栓栓塞事件风险方面优于安慰剂。而事后分析的复合终点包括心肌梗死、缺血性卒中、突发/未经证实的死亡、肺栓塞或有症状的深静脉血栓形成。结果显示，随访19.6个月，14.3%患者出现血栓栓塞事件，而利伐沙班组和安慰剂组终点事件发生率分别为7.0/人年和8.5/人年（HR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.；Figure6）；且利伐沙班在心肌梗死、缺血性卒中、突发/未经证实的死亡和深静脉血栓形成方面更具优势（Figure7）。
Figure6
利伐沙班组与安慰剂组事后分析主要复合终点事件（血栓栓塞事件）发生率比较
Figure7
利伐沙班组与安慰剂组在事后分析中各种血栓栓塞事件的发生率比较
研究结论
AHACHICAGO
在EFrHF合并冠心病的非房颤患者中，加用小剂量利伐沙班（2.5mgbid）并不能降低全因死亡、心肌梗死和卒中组成的硬终点事件。但进一步事后分析的结果揭示，低剂量利伐沙班有助于降低上述心衰患者的血栓栓塞事件风险，不过仍需要前瞻性试验的进一步证实。
专家点评
AHACHICAGO
心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，发达国家的心衰患病率为1.5%～2.0%，≥70岁人群患病率≥10%；而我国年的流行病学数据显示，35～74岁成人心衰患病率为0.9%。近年来，尽管在指南指导的药物治疗（GDMT）、心脏植入型电子装置（CIED）以及综合管理方面，EFrHF的治疗不断取得进展，但其死亡率和再住院率仍居高不下。在心衰的病生理过程中，凝血酶相关途径的激活是其中一个有望取得突破的靶点。尽管在无房颤的心衰患者中，华法林未能使患者进一步获益；但受ATLASACS2TIMI51和COMPASS研究结果的启示，作为NOACs的利伐沙班却有望在这一领域取得突破，于是便出现了COMMANDERHF研究。
遗憾的是，COMMANDERHF研究仍没能得出利伐沙班降低死亡率等硬终点事件的获益。比较利伐沙班参与的三项研究（Figure8）可知，COMMANDERHF在主要疗效终点方面失败的主要原因可能是由于入选人群为高风险心衰患者（因心衰急性加重入院），致使主要终点事件中因心衰恶化死亡占优势，而并非血栓栓塞事件所构成的死亡，因此未能体现出利伐沙班的抗凝优势。此外，尽管本研究的患者均接受了GDMT，但心脏再同步治疗和植入式心脏转复除颤器的使用率却较低，也间接增加心衰恶化的死亡比例，可能掩盖了部分抗凝获益。
Figure8
三项利伐沙班治疗心衰患者研究在主要终点事件方面的比较
而在本次事后分析中，研究者将目光集中到了血栓栓塞事件上，从而得到了阳性结论。但我们应理性看待这一结果，一方面这一结果源自事后分析，有待进一步前瞻性研究来验证；另一方面，在真实临床实践中，心衰的主要死亡原因毕竟还是左心衰竭（59%）、心律失常（13%）和心脏性猝死（13%）。因此，即使抗凝真实获益，其治疗地位也可能仅限于辅助性治疗，而且应该注重筛选高栓塞风险的窦性心律患者。此外，COMMANDERHF