单位：医院心内科
自年末武汉爆发的新型冠状病*肺炎（novelcoronaviruspneumonia，NCP，简称新冠肺炎）以来，目前已波及至全国各个省份以及世界各地。尽管目前国内疫情较前有所控制，但海外形势却日趋严峻，患病人数逐日攀升。高龄和合并其他基础疾病的新冠肺炎患者，尤其合并心血管疾病时，病死率明显增高。冠心病患者在支架植入后需常规服用双联抗血小板治疗6~12个月。有学者指出并发肺炎可能正在接受抗血小板治疗患者发生肺出血的高危因素[1]。鉴于SARS-CoV与新冠病*的同源性，我们复习了年SARS爆发期间SARS患者血小板和凝血功能变化的相关报道，以期为合并新冠肺炎的冠心病患者抗血小板治疗提出一些合理建议。需要指出的是，目前尚缺乏系统全面的新冠肺炎病理学研究证据，我们提出的建议均基于既往SARS相关研究，随着相关研究报道的陆续发表，旨在改善患者预后且安全有效的措施尚需进一步证实。本文旨在从临床医学实践的底线——不伤害原则（DoNoHarm）出发，提出规避抗血小板治疗出血风险的建议，希望读者能从本文得到启示，在实践中不断探索。一、SARS与新冠肺炎患者血小板变化及其可能机制年香港学者在英国医学杂志报道了部分SARS患者可出现血小板减少和部分活化的凝血活酶时间延长[2]：其中血小板减少约占55%，多数为轻度血小板减少，2%患者出现严重血小板减少。大多数患者在疾病初始血小板计数正常，在第1周末血小板数量达到最低。血小板减少为自限性，在第4周时基本恢复正常。这篇研究同时发现SARS患者血小板计数呈V形变化趋势，轻症组症状出现后第6天和第7天达到最低点，但重症监护患者的最低值可延续至12天以后。
SARS患者血小板减少的机制可能包括：(1)病*通过与CD13或CD66a受体结合，直接入侵造血细胞及骨髓基质细胞引发造血抑制，同时病*感染后，机体会发生免疫介导的造血干细胞损害从而进一步导致血小板减少。(2)肺部是巨核细胞成熟及释放血小板的器官之一，因而广泛的肺泡损害使巨核细胞分裂减少，从而导致血小板生成减少；其次，肺部炎症亦会导致血小板聚集血栓形成增加血小板的消耗和破坏[3]；(3)氧疗和人工通气引起的内皮损伤导致血小板过渡消耗[4]。
近期钟南山院士团队发现部分新冠肺炎患者同样会有血液血液系统的变化。入院患者约82.1%的患者出现淋巴细胞减少，36.2%的患者出现血小板减少。33.7%的患者出现白细胞减少。与非严重病例相比，严重病例有更明显的实验室检测异常，血小板减少发生率高达57.7%[5]。这一发现也印证了新冠肺炎和SARS患者在血液学参数变化方面的相似性。
二、新冠肺炎的初步肺组织病理学变化医院医院分别报道了新冠肺炎的肺组织病理学初步发现[6,7]。医院的两例个案为新冠肺炎患者行肺腺癌肺叶切除术时的活体病理学报告[6]，显示肿瘤区域外的肺组织均有肺水肿、蛋白样渗出物、局灶性增生伴炎性细胞浸润、未见明显的透明膜形成。这些变化可能代表了新冠肺炎肺部的早期病理学变化。医院进行了一例新冠肺炎逝者肺组织穿刺病理检测[7]，发现该例患者存在双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液性渗出；肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成，提示急性呼吸窘迫综合征；双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病*性细胞病变样改变。三、抗血小板治疗与呼吸道出血风险目前国内常用的抗血小板药物包括以下四类：(1)COX抑制剂阿司匹林;(2)P2Y??受体拮抗剂，氯吡格雷与替格瑞洛；(3)磷酸二酯酶抑制剂，如西洛他唑；(4)血小板膜受体IIb/IIIa拮抗剂，如替罗非班。下面，我们简要介绍抗血小板治疗与肺出血风险的相关报道。
3.1个案报道
土耳其学者Onuk等报道了一例因氯吡格雷引起弥漫肺泡内出血的个案[8]。该患者为57岁男性，急性广泛前壁心肌梗死，给予负荷量阿司匹林mg，氯吡格雷mg后行急诊介入治疗，围术期未应用IIb/IIIa受体拮抗剂。第2天患者持续咳血，胸部CT双侧上后段和双侧下段的双侧毛玻璃样阴影，提示肺泡内出血。停用氯吡格雷后患者咯血和胸部影像均明显改善。
日本学者Ishida报道了一例49岁女性因急性广泛前壁心肌梗死行急诊介入治疗个案[9]：术前给与负荷量阿司匹林和氯吡格雷，术中心肺复苏并行有创机械通气。IABP辅助下金属裸支架植入术后冠脉血流TIMI3级。术后维持阿司匹林mg和氯吡格雷75mg抗血小板，肝素u/天静脉输注。第3天临床表现和胸部CT提示双侧肺泡出血。鉴于患者心肌梗死面积和心脏功能，早期支架血栓形成极有可能致命的，在此情况下停止抗血小板药物非常具有挑战，因此作者停用了肝素，继续双联抗血小板治疗；幸运的是，患者肺出血停止并平稳出院。此病例提示，对临床做出快速准确的诊断固然重要，但是我们必须充分考虑患者的具体临床特征，以确定适当的治疗方案。
Gill等报道了一例NSTE-ACS合并肺出血的个案[10]。患者为62岁男性，入院后静脉注射吗啡和硝酸甘油并予负荷量阿司匹林mg和氯吡格雷mg，症状和心电图无改善。在静脉注射替罗非班，准备紧急PCI前患者疼痛消失，心电图30分钟内恢复正常。7小时后患者出现呼吸困难，胸片不除外肺水肿；鉴于左心室射血分数只有17%和低血压、心动过速、尿素浓度上升、血红蛋白下降等临床表现，考虑出血为其可能原因，但未找到出血来源。后来，通过胸部CT证实肺泡出血。
Parasuraman报道了一例55岁ST段抬高型心肌梗死男性患者[11]，替奈普酶溶栓后转天行易化PCI，术后维持阿司匹林mg和替格瑞洛90mg。术后第2天出现咳嗽伴低热，抗感染治疗效果欠佳。第5天行CT肺血管造影发现两肺斑片状模糊阴影呈中央分布，符合炎症和肺出血改变。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体和抗肾小管基底膜抗体均阴性，补体C3、C4均在正常范围，诊断为肺炎、继发性肺出血。停用替格瑞洛换为氯吡格雷75mg/d，同时给予皮质激素泼尼松龙60mg/d治疗，咯血和呼吸困难缓解，CRP明显降低，两肺阴影第15天完全消失。此病例提示替格瑞洛可能为肺出血诱因；糖皮质激素有效，提示替格瑞洛引发肺炎和肺出血的不良反应可能与免疫调节机制异常相关。
另一例与服用替格瑞洛相关的肺炎合并肺出血的报道发生在冠脉支架植入后10天[12]。该患者在冠脉支架植入术后采用替格瑞洛90mg和阿司匹林mg双联抗血小板治疗，10天后因咯血入院。支气管镜组织病理学证据与药物引起的损伤相符，且随访时胸部CT排除了引起肺出血的其他潜在疾病。停用替格瑞洛换用氯吡格雷，咯血停止，再次应用替格瑞洛后咯血复发。因此，该病例高度提示替格瑞洛相关的肺炎是诱发肺出血的原因[12]。
3.2队列研究
日本一项回顾性队列研究显示，从年1月至年4月共纳入的76例弥漫肺泡内出血（PulmonaryAlveolarHemorrhage，DAH）患者中，39例患者使用抗栓药物：25%服用阿司匹林，36%服用华法林，13%服用氯吡格雷，10%服用西洛他唑[13]。四、替格瑞洛的常见副作用：呼吸困难替格瑞洛作为新一代P2Y??受体拮抗剂，其抗血小板活性优于氯吡格雷，然而常见副作用为不明原因的呼吸困难。英国一项多中心、随机、双盲研究以阿司匹林为背景治疗比较了替格瑞洛和氯吡格雷与安慰剂在对病情相对稳定的慢性冠脉综合征患者中抗血小板作用。研究发现替格瑞洛组、氯吡格雷组和安慰剂组的呼吸困难发生率分别为38.6%、9.3%和8.3%。此研究结论为呼吸困难通常与替格瑞洛治疗相关，与患者心肺功能变化无关[14]。替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不明确，可能包括：(1)通过抑制钠非依赖性核苷转运体-1，替格瑞洛增加血浆腺苷水平；腺苷通过对支气管壁腺苷A1和A2受体的作用而激活迷走神经c纤维，从而引起呼吸困难[15]；(2)通过P2Y??抑制引起呼吸困难：P2Y??受体在包括平滑肌细胞、神经元和神经胶质细胞在内的许多细胞系中都有表达；与替格瑞洛相关呼吸困难的患者可表现为周期性呼吸模式，并伴随对高碳酸血症化学敏感性的增加，提示可能是由中枢神经系统介导的[16]。
应用替格瑞洛的新冠肺炎患者如果出现胸闷等呼吸道症状，如果不借助胸部CT等影像手段，很难鉴别是肺炎病情进展还是药物相关，势必增加了临床治疗的难度和费用。
五、新冠肺炎患者抗血小板治疗建议无论是SARS相关研究还是钟南山院士关于新冠肺炎的研究，都提示在肺炎病程出现了血小板减少，虽然没有严重的出血并发症或者需要输注血小板治疗，但是我们已经介绍了诸多由抗血小板治疗引发的引起肺泡出血的病例。因此，对于合并冠心病需要抗血小板治疗的患者，需要慎重选择抗血小板药物，制定合理抗栓策略。
5.1评估出血风险
需要明确的是血小板减少和高出血风险并非对等。首先，需要明确血小板减少的程度和血小板功能，如果血小板功能无异常，轻度数量下降可能并不会影响抗栓策略的制定。临床常用的血小板功能的检测通过血栓弹力图完成。其次，需要识别患者出血的其他高危因素，如既往出血病史、高龄、肾功能不全、贫血、低体重等。
5.2患者的临床状态
对于高出血风险人群，停用或者减量抗栓药物会降低出血风险，但是也需要评估缺血风险和预判可能的临床结局。如前述个案报道中的一例肺泡出血患者心肌梗死面积大，心脏功能差，前降支内再发冠脉事件极有可能致命，因此保留双重抗血小板治疗至患者平稳出院[9]。
5.3借鉴新的临床研究结果
目前对于ACS和冠脉支架植入后6~12个月内的患者常规采取双联抗血小板策略。最新的临床研究不断在尝试缩短双联抗血小板的时程，如GLASSY、SMART-CHOICE和STOPDAPT-2等研究，均显示PCI后P2Y??受体抑制剂单药抗血小板治疗非劣于经典双联抗血小板治疗方案，且安全性相当或更优，对于高出血风险的肺炎患者，可以酌情降低抗血小板的力度。值得注意的，目前已有RCT研究明确指出替格瑞洛更容易在东亚患者中引起出血事件[17]。
综上所述，考虑到与服用替格瑞洛相关的肺炎、呼吸困难等常见副作用，以及该药物在东亚人群中增加出血风险的客观证据，对于既往未应用过替格瑞洛的患者，不建议在合并新冠肺炎患者中加用替格瑞洛。对于确诊新冠肺炎或者高出血风险的患者建议将替格瑞洛改为氯吡格雷。如果出现咳血等临床表现，采用单联抗血小板或者停用抗血小板药物，以低分子肝素抗凝桥接。若患者咳血情况严重，则建议停用所有抗栓药物并行气管镜或者DSA介入止血。作为临床医生，“不伤害原则”不仅是日常医疗活动的底线，也是在这一特殊时期临床实践的基本准则。
参考文献
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5.GuanWJ,NiZY,HuY,etal.Clinicalcharacteristicsofnovelcoronavirusinfectioninchina.medRxivpreprintDOI:0./.02.06.
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