内容提纲：
摘要
前言
绝经的诊断和分期
绝经健康管理策略和绝经激素治疗的指导原则
绝经激素治疗的适应证和禁忌证
绝经激素治疗的慎用情况
绝经激素治疗常用药物和方案
规范绝经激素治疗诊疗流程
绝经激素治疗的长期获益与风险
绝经相关症状的治疗策略
早发性卵巢功能不全
小结
摘要
?中国绝经管理与绝经激素治疗指南()?由中华医学会妇产科学分会绝经学组的全体专家在版指南的基础上修订,并采纳了国内相关学术领域专家的修改意见旨在指导医疗保健专业人士优化绝经过渡期及绝经后妇女的健康管理。本指南综合了本领,域近年来的研究进展,也借鉴了近几年全球各大绝经学会相应指南中的重要信息,并纳入了建议等级?证据水平,保留了版指南中的规范绝经激素治疗(MenopauseHormonetherapy,MHT)诊疗流程,并有所改进；增加了绝经的分期系统———生殖衰老研讨会分期+10,便于理解生殖衰老过程的临床?生物学?内分泌变化,肯定了MHT的最佳适应证是治疗血管舒缩症状(vsomotorsymptoms,VMS)?生殖泌尿道萎缩相关问题和预防绝经相关的低骨量及骨质疏松症。MHT的风险取决于药物类型?剂量?使用时间?管理方式?启动时间以及是否使用孕激素,MHT应依据现有最好的证据个体化进行,以获得最大收益及最小风险，定期重新评估继续或停止MHT的受益和风险,对年龄小于60岁或绝经10年内的无MHT禁忌证的妇女,针对VMS?骨量丢失和骨折,启动MHT治疗的收益风险比最高。只要无禁忌证,早发性卵巢功能不全患者应给予激素补充治疗至普通女性自然绝经的平均年龄,之后按照绝经后MHT原则进行。
前言
绝经的本质是卵巢功能衰竭。伴随卵巢功能的衰退,女性会出现多种绝经相关症状?组织萎缩退化和代谢功能紊乱,导致一系列身心健康问题。随着人类寿命的延长,绝经过渡期和绝经后期已成为女性生命周期中最长的一个阶段,需要对该阶段女性进行全面生活方式指导和健康管理,包括饮食?运动?控烟?限酒等,并指导适宜人群开展绝经激素治疗(menopausehormonetherapy,MHT),或对非适宜人群采用非激素治疗,以缓解更年期相关症状?提高和改善其生命质量。
MHT是通过弥补卵巢功能衰竭而采取的一种治疗措施,经过多年实践证实,科学应用MHT可有效缓解绝经相关症状,绝经早期使用还可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。
为使国内各级医师更好地开展绝经管理并指导治疗,中华医学会妇产科学分会绝经学组基于国内外最新循证医学结果和最佳证据,参考国际最新相关指南,结合我国具体情况,在年修订的?绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南?基础上，经多次讨论修改,制定本指南,本指南中应用的证据水平和建议等级来自英国皇家学院UKGreenTOP指南。
绝经的诊断和分期
诊断
绝经是指月经永久性停止,属回顾性临床诊断。40岁以上女性?末次月经后12个月仍未出现月经，排除妊娠后则可临床诊断为绝经。绝经的真正含义并非指月经的有无,而是指卵巢功能的衰竭。单纯子宫切除的妇女,虽然不再有月经来潮,如卵巢功能正常,则不属于绝经范畴。
分期
随着临床和科研的进步,需对生殖衰老过程进一步细分。年发表的“生殖衰老研讨会分期+10”(StagesofReproductiveAgingWorkshop+10,STRAW+10)是目前公认的生殖衰老分期金标准。
该分期系统将女性生殖衰老分为3个阶段:生育期?绝经过渡期和绝经后期，每个阶段又进一步划分为早期和晚期；生育期还增加了峰期,用阿拉伯数字-5~+2表示；生育期晚期和绝经后期早期进一步细分为2~3个亚阶段,采用阿拉伯数字后加英文字母a?b?c表示,故整个生殖衰老分期由10个特定阶段构成(图1)。
图1生殖衰老研讨会分期+10系统
?在周期第2-5天取血雌二醇升高；??依据目前采用的国际垂体激素标准的大致预期水平
生殖衰老分期系统的主要标准是月经周期长度改变：
进入绝经过渡期早期(-2)的标志是月经周期长短不一(即月经紊乱),10次月经周期中有2次或以上发生邻近月经周期改变≥7d；
进入绝经过渡期晚期(-1)的标志是月经周期≥60d,且卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)≥25U/L。
绝经后期早期的+1a阶段为最终月经(finalmenstrualperiod，FMP)后的1年,+1a结束方能明确绝经；
+1b为+1a后1年；
在+1a和+1b阶段,激素水平仍然波动较大；
进入+1c阶段,FSH稳定升高,雌二醇持续维持在低水平。
+2期为绝经后期晚期,此阶段女性健康问题更多体现在各种组织器官退行性改变导致的各种疾病,包括骨质疏松症?心脑血管疾病?认知功能障碍等。
需注意的是,STRAW+10分期标准适用于大多数女性,但不适用于多囊卵巢综合征?早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)?子宫内膜切除和子宫切除?慢性疾病及化疗影响了卵巢功能的女性，这些情况下应采用内分泌指标和窦卵泡计数等支持标准确定其生殖衰老分期?
绝经健康管理策略和绝经激素治疗的指导原则
绝经健康管理策略
卵巢功能衰退是女性衰老的突出表现,女性将经历月经改变直至绝经,并伴随多种绝经相关症状。绝经对心血管?骨骼?认知会产生持续不良影响，需对绝经女性开展全面健康管理,包括每年健康体检?推荐合理饮食?增加社交脑力活动?健康锻炼。中国幅员辽阔,地域差别大,结合各地的饮食习惯，建议全谷物纤维?足量蔬菜和水果?每周2次鱼类食品?控糖(≤50g/d)?少油(25~30g/d)?限盐(≤6g/d)?限酒(酒精量≤15g/d)?戒烟,足量饮水(~ml/d)。每日规律有氧运动,每周累计min,另加2~3次抗阻运动,以增加肌肉量和肌力。
绝经激素治疗指导原则
MHT属医疗措施,启动MHT应在有适应证?无禁忌证?绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿前提下尽早开始[A]。
绝经过渡期女性与老年女性使用MHT的风险和受益不同。对年龄60岁或绝经10年内?无禁忌证的女性,MHT用于缓解血管舒缩症状(vasomotorsymptoms,VMS)?减缓骨量丢失和预防骨折的受益/风险比最高[A]。
不推荐仅为预防心血管疾病和阿尔兹海默病目的而采用MHT。雌激素缺乏后尽早开始MHT可使女性获得雌激素对心血管和认知的保护[A]。
有子宫的女性在补充雌激素时,应加用足量足疗程孕激素以保护子宫内膜；已切除子宫的妇女?通常不必加用孕激素[A]。
MHT必须个体化。根据治疗症状的需求?受益风险评估?相关检查结果?个人偏好和治疗期望等因素,选择性激素的种类?剂量?配伍?用药途径?使用时间[A]。
用接受MHT的女性每年至少接受一次全面获益/风险评估,包括绝经症状评分?新发疾病筛查?全面体检?必要的检查检验,讨论生活方式和防控慢病策略,根据评估结果个体化调整MHT方案。目前尚无证据支持限制MHT应用的时间,只要获益/风险评估结果提示获益大于风险则可继续使用MHT[A]。
不推荐乳腺癌术后患者使用MHT。
仅为改善绝经生殖泌尿综合征(genitourinarysyndromeofmenopause,GSM)时建议首选阴道局部雌激素治疗；当口服或经皮MHT不能完全改善生殖泌尿道局部症状时,可同时加用局部雌激素治疗[A]。
绝经后腹部脂肪增加与雌激素水平降低有关。雌激素治疗可减少绝经后腹部脂肪堆积,减少总体脂肪量,改善胰岛素敏感度,降低2型糖尿病的发病率[A]。
绝经激素治疗的适应证和禁忌证
适应证
不同年龄女性启动MHT获益不同,推荐在卵巢功能衰退后尽早启动。对于POI患者,只要无禁忌证,建议行MHT。
绝经相关症状：
月经紊乱?潮热?多汗?睡眠障碍?疲倦?情绪障碍(如易激动?烦躁?焦虑?紧张?低落)等[A]。
生殖泌尿道萎缩相关问题(GSM)：
阴道干涩,外阴阴道疼痛?瘙痒,性交痛,反复发作的萎缩性阴道炎,反复下尿路感染,夜尿?尿频?尿急等[A]。
低骨量及骨质疏松症：
存在骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。MHT可作为预防60岁以下及绝经10年以内女性骨质疏松性骨折的一线选择[A]。
禁忌证
(1)已知或怀疑妊娠
(2)原因不明的阴道出血
(3)已知或可疑患乳腺癌
(4)已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤
(5)最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病
(6)严重肝肾功能不全
(7)血卟啉症?耳硬化症
(8)现患脑膜瘤(禁用孕激素)。
绝经激素治疗的慎用情况
慎用并非禁用,在应用前和应用过程中应咨询相应专业医生,共同确定应用MHT的时机和方式,同时采取比常规随诊更为严密的措施,监测病情的进展。
1.子宫肌瘤
子宫切除术后或肌瘤剔除术后的女性可行MHT。保留子宫行MHT者,肌瘤3cm安全性较高,5cm风险可能会增大,肌瘤3~5cm者应根据患者情况综合判断。对肌瘤而言,雌激素口服比经皮更安全,替勃龙比雌孕激素连续联合疗法更安全。
2.子宫内膜异位症
子宫内膜异位症患者自然绝经后需MHT者,建议使用雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗,不建议使用序贯疗法,雌激素应使用最低有效剂量。严重子宫内膜异位症行子宫及双侧附件切除后的患者,如需MHT,建议使用雌孕连续联合激素方案或替勃龙治疗至少2年后再改为单用雌激素。
3.子宫内膜增生症
子宫内膜不典型增生的治疗原则是子宫切除。无不典型子宫内膜增生症须在治疗完全逆转后,才可考虑MHT。雌孕激素连续联合方案对保留子宫的女性具有更高的安全性；全子宫切除术后是否需联合使用孕激素尚无明确证据。所有患者均应密切随访,有子宫者定期行子宫内膜活检术。
4.血栓形成倾向
所有绝经后女性开始MHT前均需对血栓形成的危险因素?血栓栓塞病史及家族史进行详细了解和评价,具有阳性病史者建议专科就诊咨询,必要时行易栓症的相关筛查。经皮雌激素的血栓风险显著低于口服雌激素。
5.胆囊疾病
MHT可能促进胆囊结石的形成,增加胆囊手术风险。经皮雌激素可能具有较高的安全性。
6.系统性红斑狼疮
雌激素在系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)的病理过程中可能起重要作用。SLE患者更容易出现卵巢早衰和骨质疏松。已有证据提示SLE活动期患者不适合MHT,病情稳定或处于静止期者可在严密观察下行MHT。此外,SLE患者有更高的血栓形成风险,应用经皮雌激素可减少血栓形成。
7.乳腺良性疾病及乳腺癌家族史
影像检查提示的乳腺增生并非病理性改变,不是MHT的禁忌证。组织学诊断的乳腺增生,尤其非典型增生,需咨询专科医生是否可行MHT。其他乳腺良性疾病包括脂肪坏死?乳腺纤维瘤?乳管乳头状瘤的乳腺癌风险尚不确定。
大多数乳腺癌是散发的,并无家族聚集性。MHT不会进一步增加有乳腺癌家族史女性乳腺癌的风险,也不会增加卵巢切除术后BRCA1或BRCA2基因突变女性的乳腺癌风险。
8.癫痫?偏头痛?哮喘
MHT中雌激素剂量的增加与癫痫发作频率增加相关。先兆偏头痛是卒中高危因素,雌激素对偏头痛的作用与其血清浓度波动密切相关。血清雌二醇水平波动可能影响女性患者哮喘发作的严重程度,使用经皮雌激素或雌孕激素连续联合治疗可能具有更高的安全性。
绝经激素治疗常用药物和方案
常用口服药物
1.雌激素
天然雌激素:17β￣雌二醇?戊酸雌二醇?结合雌激素。
2.孕激素
(1)天然孕激素:微粒化*体酮。
(2)合成孕激素:地屈孕酮?17ɑ-羟孕酮衍生物(如醋酸甲羟孕酮,medroxyprogesteroneacetate,MPA)?19-去甲睾酮衍生物(如炔诺酮?醋酸炔诺酮?左炔诺孕酮?地诺孕素)?19-去甲孕酮衍生物(如诺美孕酮)?螺内酯衍生物(如屈螺酮)等。
地屈孕酮是最接近天然的孕激素,对乳腺刺激较小。屈螺酮具有较强的抗盐皮质激素作用和一定的抗雄激素作用。
推荐应用天然雌激素?天然或最接近天然的孕激素[A]。
3.雌?孕激素复方制剂
(1)雌?孕激素序贯制剂
雌二醇/雌二醇地屈孕酮片:每盒28片,前14片仅含雌二醇,后14片每片含雌二醇及10mg地屈孕酮。因雌二醇含量不同分为两种剂型1/10和2/10，1/10中每片含1mg雌二醇,2/10中每片含2mg雌二醇。
戊酸雌二醇/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片:每盒21片,前11片每片含2mg戊酸雌二醇?后10片每片含2mg戊酸雌二醇及1mg醋酸环丙孕酮。
(2)雌?孕激素连续联合制剂
雌二醇/屈螺酮片:每盒28片,每片含雌二醇1mg和屈螺酮2mg。
4.替勃龙
替勃龙有效成分为7-甲基-异炔诺酮,属于组织选择性雌激素活性调节剂,2.5mg/片。口服后在体内代谢后产生较弱的雌激素?孕激素和雄激素活性,对情绪低落和性欲低下有较好的效果,不增加乳腺密度[A]。
常用非口服药物
1.经皮雌激素
雌二醇凝胶,每2.5g含雌二醇1.5mg,每日经皮涂抹;半水合雌二醇皮贴,每贴每日释放17β-雌二醇50μg,每周更换1次。
雌激素经皮给药避免了口服的肝脏首过效应,减少了对肝脏合成蛋白质及凝血因子生成的影响。相对于口服,经皮雌激素的静脉血栓?心血管事件?胆囊疾病的风险显著降低,改善性欲的作用更优[A]。
2.经阴道雌激素
雌三醇乳膏:每克乳膏含雌三醇1mg;普罗雌烯阴道胶丸:每粒含普罗雌烯10mg;氯喹那多-普罗雌烯阴道片:每片含普罗雌烯10mg和氯喹那多mg;结合雌激素软膏:每克软膏含结合雌激素0.mg。
雌三醇对子宫内膜刺激小,对血浆雌二醇水平基本无影响;普罗雌烯属于严格局部作用的雌激素,不吸收入血,不刺激子宫内膜增生；结合雌激素可轻度升高血浆雌二醇水平,对子宫内膜作用亦为轻度。
3.左炔诺孕酮宫内系统(levonorgestrelintrauterinesystem,LNG-IUS)
含LNG52mg,每日向宫腔释放LNG20μg,维持5年。LNG使子宫内膜腺体萎缩?间质蜕膜化?内膜变薄,可预防和治疗子宫内膜增生[A],亦可用于MHT的子宫内膜保护[C]。
具体方案
1.单孕激素补充方案:
适用于绝经过渡期早期,调整卵巢功能衰退过程中的月经问题。
(1)口服:地屈孕酮10mg~20mg/d或微粒化*体酮mg~mg/d或醋酸甲羟孕酮4mg~6mg/d,于月经或撤退性出血的第14d起,使用10~14d。
(2)宫腔内放置:LNG-IUS,尤其适合于有子宫内膜增生的患者。
2.单雌激素补充方案:
适用于子宫已切除的妇女,通常连续应用。
(1)口服:戊酸雌二醇0.5mg~2mg/d?或17β-雌二醇1mg~2mg/d?或结合雌激素0.3mg~0.mg/d。
(2)经皮:半水合雌二醇贴(1/2~1)帖/7d;或雌二醇凝胶0.5~1计量尺/d,涂抹于手臂?大腿?臀部等皮肤(避开乳房和会阴)。
3.雌孕激素序贯方案:
适用于有完整子宫?围绝经期或绝经后仍希望有月经样出血的妇女。
(1)连续序贯:在治疗过程中每天均用药。可采用连续序贯复方制剂:雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(1/10或2/10)1片/d,共28d；也可连续用口服或经皮雌激素28d,后10~14d加用孕激素。
(2)周期序贯:在治疗过程每周期有3~7d不用任何药物。可采用周期序贯复方制剂:戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片,1片/d,共21d；也可采用连续用口服或经皮雌激素21~25d,后10~14d加用孕激素,然后停药3~7d,再开始下一周期。
4.雌?孕激素连续联合方案:
适用于有完整子宫?绝经后不希望有月经样出血的妇女。
可采用每日雌激素(口服或经皮)加孕激素,连续给药；也可采用复方制剂如雌二醇/屈螺酮片1片/d,连续给药。
5.替勃龙:
1.25mg~2.5mg/d,连续应用。
6.阴道局部雌激素的应用:
可使用雌三醇乳膏?普罗雌烯阴道胶囊或霜?结合雌激素软膏,1次/d，连续使用2周,症状缓解后改为2次/周。短期(3~6个月)局部应用雌激素阴道制剂,无需加用孕激素[1+],但缺乏超过1年使用的安全性数据,长期使用者应监测子宫内膜。
规范绝经激素治疗诊疗流程
1.总体诊疗流程
首先评估拟采用MHT患者的适应证?禁忌证和慎用情况。有适应证?无禁忌证?慎用情况控制良好者可予以MHT;存在禁忌证,或慎用情况尚未控制但急需治疗绝经相关症状者,给予非激素治疗。所有接受MHT的女性应同时进行健康指导。原则上不推荐女性60岁以后或绝经10年以上开始启用MHT。MHT应用中应定期随访,并评估风险和利弊,个体化调整MHT方案(图2)。
图2 MHT临床规范诊疗流程
MHT:绝经激素治疗
2.更年期门诊初次接诊流程
接诊流程包括病史采集,经查体和必要的辅助检查以判断就诊对象的绝经状态,并进行医学处理前的基本临床检查(图3)。初次接诊的重要目的是判断是否有MHT的适应证,是否存禁忌证和/或慎用情况。
图3更年期门诊初次接诊流程
3.方案选择
对所有患者进行更年期健康指导。拟接受MHT的患者,根据患者本人的意愿和病情特点,如子宫?全身或局部症状的个体化差异,风险和利弊的评估结果,选择恰当的个体化MHT方案；不可或不愿接受MHT的患者,推荐非MHT疗法。
图4 绝经激素治疗方案选择策略
4.复诊和随访
MHT的定期随诊非常重要。复诊的主要目的在于了解治疗效果,解释可能发生的乳房胀痛和非预期出血等副反应,