Source:A.Pines.Climacteric.;16:-.
翻译审校：张恒徐克惠（四川大学华西二院妇产科）
关键词：乳腺癌；激素治疗；女性健康研究；媒体
女性健康研究（Women’sHealthInitiative，WHI）的雌激素/孕激素和单用雌激素临床试验在和年被提前终止以来，相关的研究数据不断出现。年3月作者同期发表两篇有关临床研究期间及干预后随访阶段乳腺癌发生的结果。在WHI试验前期数据首次公布后的十年，现已清楚当初对这些数据的解读是错误的，甚至是误导的。任何新闻的影响包括医学通过媒体来放大，因此，把科学和其他各种引起公众注意的访谈和报道进行比较是非常重要的。事实上在高度信息化的时代，医生和患者都处于网络信息的影响之下。Dr.JacquesRossouw是WHI的负责人，来自美国国家心脏、肺和血液研究所。他在年7月9日WHI第一次新闻发布会上宣布终止雌激素和孕激素的临床试验，理由是雌激素加孕激素治疗的女性患者发生乳腺癌的几率比安慰剂组的女性高26%。这种风险的增加在研究的最初几年不会发生，实际上一般在4年以后发生。进入临床试验之前使用过激素治疗的妇女可能发生乳腺癌的风险更高，表明雌激素加孕激素治疗可能具有累计效应。而且，这种风险增加适用于所有妇女，不论年龄、种族以及是否有乳腺癌家族史。这项严格的临床试验首次证实服用雌激素+孕激素会增加乳腺癌的风险。尽管数据表明激素治疗（hormonetherapy，HT）4年以内的风险不会增加（及初次使用HT者在整个研究阶段未显示风险增加），但是在本次发布会的最后，还是总结性地指出，激素治疗会增加“所有妇女患乳腺癌的风险，不论年龄、种族以及是否有乳腺癌的家族史。”主流网络媒体在报道中引用WHI研究人员的话：“研究发现这些激素会增加心血管疾病和乳腺癌风险，为预防髋关节骨折而使用激素付出的代价太高”，WHI执行委员会成员JoAnneManson医生（哈佛医学院Brigham医院）在接受heartwire网站采访时说：“对妇女个体而言，这种风险的增加是很小的，但就全国范围的人群，这些严重的健康事件会增加成千上万例。”但是，WHI研究人员也同时补充说，他们的研究结果并不一定适用于短期内使用雌激素加孕激素治疗来改善潮热等更年期症状的患者，这一点在研究中并没有专门指出，就风险获益比来说，可能受益更大。激素治疗的第二次打击是在年3月10号单用雌激素研究被停后记者采访了Rossouw医生：“美国国立卫生研究院（NIH）出于安全的考虑停止单用雌激素试验，因为我们发现研究药物会增加卒中的风险，对于冠心病的风险既不会增加也不会降低……在平均时间达7年的试验结束后，乳腺癌的风险并没有显著增加……值得注意的是所有的这些风险和获益都很小，从严格意义上来讲，纳入健康妇女作为试验对象发生疾病的风险本来就很低。”但是NIH/WHI在3月1日官方新闻道出了试验被终止的真实原因：“在平均时间将近7年的随访结束以后，即使试验多进行1年，试验结果也不太有可能改变。因此，NIH认为我们已经获得了足够的数据来对研究中雌激素使用的风险和获益进行全面的评估。”可以看出，试验并不是因为安全原因（即卒中风险，对于围绝经期及绝经早期的健康妇女而言，卒中并不是她们面临的主要问题）被终止，而是因为实际操作的原因，可能是出于经济上的考虑，认为雌激素治疗并不会预防冠心病。值得注意的是试验中并没有提到乳腺癌的安全问题。事实上，在2年以后也就是年4月11日的NIH新闻稿中写道“根据WHI单用雌激素试验中一项最新的乳腺癌相关分析，单用雌激素治疗并不会增加绝经后期女性乳腺癌发生的风险。”在年6月的一次采访中，Rossouw医生提到了雌激素+孕激素试验说：“最初的假设——即激素治疗可以降低冠心病风险——并没有得到证实，实际上结局与预期恰恰相反。另外，风险亦大于获益。这些发现表明激素治疗不能用于预防冠心病，事实上，由于激素治疗的许多不良反应，因此总体来讲并不能用于预防慢性疾病。”对于单用雌激素试验，他指出“单用雌激素（不加孕激素）结局相对较好。年，WHI研究人员公布了单用雌激素的试验结果。该项试验也被提前终止（持续6.8年），但是试验终止的原因是卒中风险增加，而且对心脏疾病没有益处。与雌激素加孕激素相同的是单用雌激素也会增加静脉血栓的风险，降低髋骨骨折风险，不同的是单用雌激素不会改变乳腺癌或结直肠癌的发生率。由于雌激素会增加卒中和静脉血栓的风险不适用于长期预防使用。”WHI数据首次公布时，就明显地将激素治疗的根本原因（用于缓解血管舒缩和阴道症状）被忽视。围绝经期及绝经早期的妇女是激素治疗的主要使用者，但这些公布的数据泛化到整个年龄，在风险-获益的考虑上也是着重于更老年的妇女，而这些妇女发生心血管疾病的基础风险更高，发生绝经相关症状的几率更低。另外，媒体夸大了乳腺癌的问题，制造出一种“世界末日”氛围，用几个字概括就是：激素治疗是危险的，激素可以致命。WHI的数据并没有发现雌激素加孕激素的短期使用会增加乳腺癌的风险，单用雌激素甚至可能降低乳腺癌的风险，这一事实在当时并没有得到足够的重视。绝经后激素治疗的声明和指南措辞非常谨慎，忽略WHI研究的发现，推荐“尽量缩短使用时间”。甚至在以后的几年，尽管又出了更多的数据，包括对WHI初始队列的更长期随访，但仍然难以改变已有对激素治疗的负面影响。年9月6日，YouTube上发布了一段相当有趣的视频，是关于激素治疗的辩论。一位妇女使用了激素治疗几年，在WHI的研究数据公布以后就停止了治疗，一组医生就该个案展开讨论，其中也包括了Rossouw医生。由于激素治疗停止后出现了严重的血管舒缩症状，最终患者还是选择继续激素治疗。一些医生认为对于有症状的妇女还是应该积极予以激素治疗，但是Rossouw医生说：“我不会给那位女士进行任何形式的激素治疗；我会尽可能采用其他治疗方法。”然而，在WHI数据初次公布的10年以后，情况似乎有了变化。年12月5日，在美国国家癌症研究所的官方网站上有这样一段话：“年，当WHI单用雌激素研究被提前终止时，单用雌激素组的妇女发生乳腺癌的风险比安慰剂组减少23%。对受试对象平均随访10.7年后的分析发现，单用雌激素组的妇女发生乳腺癌的风险仍然低于安慰剂组。”甚至以前反对激素治疗的WHI主要研人员都改变了他们的语调。年3月7日在平均随访时间为11.8年（当时WHI临床试验是开放随访）的结果发表之后，WHI的主要研究人员及Harbor-UCLA医学中心医学肿瘤及血液科主任RowanChlebowski医生告诉《洛杉矶时报》记者：“尽管大量的观察性研究表明雌激素会增加乳腺癌的风险，但本次研究的结果与之相反；这比我们当初预想的要复杂得多。在试验的研究时期，单用雌激素似乎是相当安全，甚至可能是有益的。”他的同事Rossouw医生说试验提示服用雌激素时间长短可能与发生乳腺癌的风险相关。“如果短期服用雌激素，使用时间不超过6年左右，那么发生乳腺癌的风险并不会增加。”但他同时也指出，长期使用雌激素可能会增加乳腺癌的风险。目前对WHI数据的最新解读较10年前似乎更加赞同HT。WHI研究最新文献的摘要中提到：“我们的研究结果表明对于子宫切除术后妇女，拟使用雌激素缓解更年期症状5年是安全的，乳腺癌发生率和死亡率都不会增加。”WHI研究人员甚至用以下微妙的措辞来暗示了雌激素对于乳腺癌的保护作用：“我们的数据并不支持使用雌激素来降低乳腺癌的发生率，因为研究中单用雌激素组乳腺癌风险的降低并不一定适用于乳腺癌的高危人群。”WHI研究最新发表的一篇文章非常有趣，该文回顾了乳腺癌和激素治疗的相关内容，比较了年至今的文献。在和其他研究（大部分是观察性研究）进行历史评价和比较之后，作者仍然认为雌激素+孕激素治疗与乳腺癌发生风险相关—“雌激素加孕激素会增加乳腺癌的风险”；但是，他们也注意到与甲羟孕酮（WHI研究中使用的孕酮）相比，微粒化孕激素对乳腺癌细胞增殖的影响较小。他们写道，“与其他孕激素相比，雌激素加微粒化孕激素与乳腺癌风险增加的相关性较小。”同时提到，“雌激素加孕激素相关乳腺癌所导致的绝对死亡风险是比较小的……开始激素治疗的时间越接近绝经期，风险影响可能较大。”尽管以前的文献发现使用激素治疗最初4年内发生乳腺癌的风险与安慰剂组相似，但文中并没有讨论这些有价值的数据，文章的总结中更加赞成单用雌激素治疗。年的基本概念是“单用雌激素会增加乳腺癌的风险，但需要雌激素长时间暴露，而不是雌激素加孕激素联合。”目前概念措辞恰好相反：“单用雌激素会降低乳腺癌的风险。”文章还对可能的乳腺保护病理生理机制进行了简短的讨论。“绝经5年内开始单用雌激素的乳腺癌发生率降低不如绝经5年以后开始使用的明显，但这种时间差别效应没有统计学意义。”在这些最新的文章发表以后网络上的反应如何呢？美国国家癌症研究所的文章（年3月6日）中提到了上述文献，但是仍然言辞含糊：“尽管目前有成千上万的女性在使用激素治疗缓解更年期症状，但是激素治疗是否会增加乳腺癌风险仍有疑虑。另外，人们还没有彻底理解雌激素加孕激素及单用雌激素对乳腺癌的影响。”至于NIH，仍然坚持其原有的意见并未改变：“HRT也是有风险的。它可能增加乳腺癌、心脏病及卒中的风险。某些类型的HRT风险更高，风险与每位妇女的健康病史和生活方式相关。您需要和您的保健医生讨论您的个体相关的风险和获益。如果您已经决定使用HRT，应该在最短时间内使用最低的有效剂量。激素治疗开始后应该每6个月进行再次评估。”最近的两篇文献也表明在绝经早期使用激素治疗是安全的。《英国医学杂志》年10月期收录了一篇来自丹麦的文章，文章分析了DOPS研究的长期随访数据。这篇随机研究表明，在对服用标准剂量雌二醇或者雌二醇+醋酸炔诺酮的新近绝经妇女进行的16年随访中，乳腺癌及卒中的风险没有增加，心血管事件发生率及死亡率有所下降。然而，面对这些数据，WHI研究人员依然坚持原来的观念；JoAnnManson医生是WHI的研究人员，他说：“纳入病例数太少，还远不能证明疾病风险会降低。”Rossouw医生也认为：“丹麦的这项研究有一个较大的缺陷：女性事先知道她们是否会服用激素治疗，没有安慰剂组。由于患者和研究者偏倚，可能会使结果出现偏差，而且也失去了安慰剂效应，有时这种效应是巨大的。”他还补充：“要研究清楚早期使用激素治疗与疾病风险的关系，需要纳入名妇女进行10年或以上的随访。”另外一篇文章来自KEEPS研究，在年10月的北美更年期协会大会上提出，正式的期刊发表还没有出来。KEEPS是一项为期4年的随机双盲研究，纳入较年轻的绝经后妇女，研究中使用较低剂量的激素治疗，0.45mg/d的结合雌激素或50μg/d的雌二醇皮贴加周期性使用孕酮。结果表明与安慰剂组相比，激素治疗可以改善潮热、盗汗、性功能和骨密度，缓解情绪障碍。研究中没有观察到血压及颈动脉粥样硬化发展速度的变化。不同组别之间不良事件（乳腺癌，内膜癌，心肌梗死，短暂性脑缺血发作，卒中或静脉血栓栓塞疾病）的发生率没有显著差异。Rossouw医生对KEEPS研究结果的解读引用在不同的网站上并不一致。在一个网站上，他说，“妇女对这些结果不应该太过乐观。”“年轻妇女仍然面临由于血栓发生卒中可能增加的风险。”但是在另一个有关KEEPS的新闻稿中，Rossouw医生发表有些不同的信息：“如果有中到重度更年期症状，推荐短期使用HT是合理的选择，时间不超过5年。”我的结论是，尽管目前的科学文献都指出使用雌孕激素联合疗法4年或6年（分别针对曾经使用过激素治疗的女性和新近使用激素治疗的女性），及更长时间单用雌激素治疗是安全的，但是媒体并没有完全传达这一信息。媒体开始大肆讨论长期使用激素治疗是否安全，但忽视了短期使用激素治疗是安全的。这一点非常重要，因为大部分妇女使用激素治疗的时间只有数年，她们大多因为更年期症状开始激素治疗，一旦症状缓解或改善，就会停止激素治疗。WHI的研究人员为了保住他们原来对绝经激素治疗的负面态度，似乎一律采用“别拿事实来混淆我”的*策。这就是为什么在网上查找相关信息的时候，会被诸如“一项划时代的研究发现，长期使用雌激素加孕激素或单用雌激素治疗会增加乳腺癌的发生率”这样标题所吸引了。在年，根据最新的数据，媒体报道应当反应出HT对新近绝经后妇女的益处和安全性。我们作为医生，也必须更努力地进行患者教育。网络上较好的一篇对最新文献的点评来自一名医生，他是这样说的：“总之，如果你需要雌激素来控制更年期症状，那就服用吧（假如没有禁忌证）。记得定期到你的家庭医生那里去检查。更年期症状一般只持续数年，因此你也许不需要10+年都补充激素，当然，少数人症状可能会持续10余年。”也许现在是时候把我们的指南宣言“尽可能短时间内使用最低剂量”改成更加理性的“只要需要就使用HT吧，定期个体化权衡利弊评价，激素治疗是有利的。”
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