摘要：目的系统评价复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性。方法检索中文数据库（知网、维普、中国生物医学文献、万方数据）及英文数据库（Pubmed、CochraneLibrary）。检索关键词筛选符合条件的研究，根据Cochrane手册评价文献质量，应用Stata13.1和RevMan5.3软件进行Meta分析、亚组分析，经上述方法系统性评价复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛在有无辨证用药2种情况下疗效区别。结果纳入39项研究，共计例患者，试验组例，对照组例，文献质量偏低。Meta分析结果显示，应用化学药常规治疗加用复方丹参滴丸组的临床疗效[RR＝1.24，95%CI（1.20，1.28），P＜0.]、心电图临床疗效[RR＝1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜0.]、心绞痛发作频率[WMD＝?1.82，95%CI（?3.28，?0.36），P＝0.01]、心绞痛发作持续时间[WMD＝?2.09，95%CI（?2.67，?1.50），P＜0.]、超敏C反应蛋白（hs-CRP）[WMD＝?2.63，95%CI（?4.39，?0.86），P＝0.]、内皮素（ET）[WMD＝?16.22，95%CI（?19.37，?13.06），P＜0.]、血小板聚集率[WMD＝?7.46，95%CI（?11.15，?3.78），P＜0.]、血小板颗粒膜蛋白（GMP-）[WMD＝?5.64，95%CI（?6.88，?4.39），P＜0.]、纤维蛋白原[WMD＝?0.73，95%CI（?1.00，?0.46），P＜0.]与对照组相比有显著差异；在临床疗效方面，辨证用药组与无辨证用药组的合并效应无显著差异（P＝0.55，I2＝0）。共有15项研究阐述不良反应，试验组有43例出现不良反应，对照组有65例出现不良反应。漏斗图与Egger’s检验结果提示无明显发表偏倚。结论冠心病心绞痛患者应用复方丹参滴丸安全有效，较单纯常规治疗可进一步提高临床疗效。结合辨证论治应用复方丹参滴丸疗效与不辨证用药疗效均显著，且无显著性差异。所得结论仍需建立在更多高质量、大样本量的文献基础上加以论证。
在我国，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）发生率逐年上升，已成为威胁人民健康的主要病因之一。心绞痛属于冠心病最常见的临床类型，主要由于冠状动脉狭窄或闭塞、心肌急剧缺血缺氧，造成以发作性胸部疼痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，不仅影响到患者的生活质量，而且增加了发生心血管事件的潜在风险。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片3味药组成，具有理气活血的功效，是冠心病心绞痛患者的常用中成药。多项荟萃分析表明复方丹参滴丸可以改善冠心病心绞痛的临床疗效、心电图疗效，减少心绞痛发作频率及持续时间等[1-3]，但均未分析辨证施治的疗效差异。中成药作为在中医药理论指导下制成的中药制品，理应辨证使用[4]。但许多西医师认为，某些中成药经过临床循证研究已证明疗效可靠，且药理机制相对清楚，因此无需辨证。加之中医基础理论知识相对薄弱，实际临床上也难以辨证使用。本研究旨在对复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效与安全性方面进行系统评价，并通过亚组分析复方丹参滴丸在辨证与不辨证用药2种情况下是否存在疗效差别，为其临床治疗冠心病心绞痛提供相应的循证依据。因复方丹参滴丸辨证用药的临床研究过少，除了临床疗效外，如心电图疗效、心绞痛发作持续时间等结局指标无法进行有效可靠的亚组分析，因此只进行了Meta分析。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型国内外公开发表的复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛的临床随机对照试验（RCT），语言限定为中文和英文。
1.1.2纳入标准以符合缺血性心脏病或冠心病心绞痛诊断标准的患者作为研究对象。
1.1.3排除标准病例报告、综述、受试对象为健康者、动物以及药理研究等；合并其他疾病如肿瘤及严重肝、肾功能不全等；研究设计方案不合理、研究数据错误或者数据不全及统计方法不恰当等；重复发表的文献。
1.1.4干预措施各研究中，基础治疗为化学药常规标准治疗，包括改善患者症状的β受体阻滞剂、Ca2＋拮抗剂以及硝酸酯类，以及改善患者预后的抗血小板聚集、他汀类以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类等。纳入各研究的基础治疗方案皆为一般性描述类举，故各研究中均无具体基础治疗数据，且既往同类Meta分析亦均未做基础治疗分析。其中试验组：化学药常规联合复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛；对照组：仅使用化学药或化学药＋安慰剂治疗冠心病。
1.1.5结局指标计数指标为临床疗效、心电图疗效；计量指标包括心绞痛发作频率、心绞痛发作持续时间、血小板聚集率，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素（ET）、血小板颗粒膜蛋白（GMP-）、纤维蛋白原水平。各研究中，临床疗效、心电图疗效均参照临床共识的客观标准，故基本一致。临床疗效是指包括患者心绞痛疼痛程度的改善、发作次数的减少等综合性评判。临床疗效判定参考《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》《临床疾病诊断依据治愈好转标准》以及《中药新药临床指导原则》。心电图的疗效判定标准为显效：心电图恢复至大致正常或达到正常心电图；有效：ST段降低，治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；无效：心电图基本与治疗前相同；加重：治疗后ST段的降低加重，T波加深，或T波由平坦变为倒置。临床疗效/心电图疗效的有效率＝(显效＋有效)/总例数。
1.2文献检索策略与筛查
电子检索中文数据库（知网、维普、中国生物医学文献、万方数据）及英文数据库（Pubmed、CochraneLibrary），搜集从建库至年1月发表的相关文献。中文检索词：复方丹参滴丸、冠心病、冠心病心绞痛、心绞痛、随机对照研究；英文检索词：CompoundDanshenDroppingPills、Coronaryheartdisease、CHD、anginapectoris、randomcontroltrial。
1.3纳入文献的质量评价
由2名研究者独自检索、筛选文献以及提取数据，双方意见不一致时交由第3方评定。提取内容包括2方面：（1）纳入研究的发表年份、第一作者、国家等基本信息；（2）研究的具体细节如研究人数、疗程、干预措施以及结局指标等。所有数据资料均输入RevMan5.3进行文献的分析和汇总。
对纳入研究采用Cochrane手册[5]偏倚风险评估工具进行文献方法学质量评价。评价内容包括随机序列的产生是否正确、分配隐藏是否实施、是否采用盲法、缺失数据是否存在、是否存在选择性报告、是否存在其他类型的偏倚。
1.4统计学处理
本研究选用RevMan5.3执行Meta分析。计量资料的合并效应量采用加权均数差（weightedmeandifference，WMD）；计数资料的合并效应量采用相对危险度（relativerisk，RR）。运用χ2检验（检验水准α＝0.1）评估研究结果间的异质性，若异质性检验P＞0.1且I2＜50%，使用固定效应模型进行计算分析；若异质性检验P＜0.1且I2≥50%，则使用随机效应模型进行计算分析。固定效应模型使用M-H（mantel-haenszel）法，随机效应模型使用D-L法。区间估计选择95%可信区间（confidenceinterval，CI）进行。通过亚组分析及P值寻找评价异质性。以森林图表示Meta分析的结果，发表偏倚的风险通过绘制漏斗图进行评估。
1.5亚组分析及分组依据
若在纳入文献的研究设计中提及冠心病心绞痛的具体证型或《中药新药临床研究指导原则（试行）》年版[6]中涉及的冠心病心绞痛分型，则被归纳入辨证用药组；若纳入文献的研究设计中未提及具体证型被纳入无辨证用药组。
2结果
2.1文献检索结果
初检以上中、英文数据库共获得相关文献篇，经阅读题目、摘要以及全文，根据纳入与排除标准进行严格筛选，排除不符合标准的文献共篇，最终纳入39篇临床研究[7-45]，均为中文文献，包含例患者，其中试验组例，对照组例。筛选流程见图1。
2.2纳入研究的基本特征与质量评价
39项研究基本资料齐全，试验组与对照组的患者年龄、性别、病程、治疗等基线资料均衡，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。依次对入组的39项研究进行随机方法、分配隐藏、盲法等进行质量评估后，均未显示高风险项，见表2。
2.3Meta分析结果
2.3.1临床疗效共纳入32项临床研究数据[7-13,15-17,19-23,25-27,29-31,33,35-43,45]，评价了治疗前后临床疗效变化情况，各研究间具有同质性（P＝0.87，I2＝0），固定效应模型计算分析结果说明疗效差异有统计学意义[RR＝1.24，95%CI（1.20，1.28），P＜0.]，表明较单纯化学药常规治疗，复方丹参滴丸联合化学药可显著提高临床疗效。
通过亚组分析，将32项研究分为辨证和无辨证用药2个亚组，5项研究提供了辨证用药组临床疗效的数据，固定效应模型（P＝0.96，I2＝0）分析结果显示RR＝1.28，95%CI（1.15，1.43），P＜0.。共27项研究提供了无辨证用药组临床疗效的数据，固定效应模型（P＝0.74，I2＝0）分析结果显示RR＝1.23，95%CI（1.19，1.28），P＜0.。2组临床疗效差异均具有统计学意义，但辨证用药与无辨证用药组的合并效应无显著差异（P＝0.55，I2＝0），证明无论在辨证用药的情况下，还是无辨证用药，复方丹参滴丸联合治疗冠心病心绞痛的总有效率均显著升高，见图2。
2.3.2心电图疗效共纳入11项临床研究数据[7-8,16-17,22,25,30,39,41-43]，评价了治疗前后心电图疗效变化情况。采用固定效应模型（P＝0.60，I2＝0）进行Meta分析，由于辨证用药组只有1项研究，不能进行有效的亚组结果分析，除去辨证用药组纳入的研究后发现，无辨证用药组的复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛同样可显著提高心电图疗效，差异有统计学意义[RR＝1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜0.]，见图3。
2.3.3心绞痛发作频率共纳入9项临床研究数据[7,21-23,27-28,32,35,38]，评价了治疗前后心绞痛发作频率变化情况。异质性检验有统计学意义（P＜0.，I2＝99%），因此采用随机效应模型，Meta分析结果显示WMD＝?1.82，95%CI（?3.28，?0.36），P＝0.01，疗效差异有统计学意义，表明较单纯化学药常规治疗，复方丹参滴丸联合化学药对心绞痛发作频率的降低程度更加显著。
通过亚组分析，将纳入的9项研究根据心绞痛发作频率时间单位不同，分为心绞痛发作频率（次/周）和心绞痛发作频率（次/d）2个亚组，心绞痛发作频率（次/周）共4项研究，随机效应模型（P＜0.，I2＝99%）分析结果显示WMD＝?2.89，95%CI（?5.15，?0.63），P＝0.01。心绞痛发作频率（次/日）共5项研究，随机效应模型（P＜0.，I2＝89%）分析结果显示WMD＝?0.95，95%CI（?1.64，?0.27），P＝0.。2组疗效差异均具有统计学意义，但2组的合并效应无显著差异（P＝0.11，I2＝61.4%），证明复方丹参滴丸可以明显降低心绞痛的日发作频率及周发作频率，且无统计学差异，见图4。
2.3.4心绞痛发作持续时间共纳入9项临床研究[7,15,21-23,27-28,35,38]，评价了治疗前后心绞痛发作持续时间变化情况。采用随机效应模型（P＝0.0，I2＝71%）进行Meta分析，结果表明复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛的发作持续时间较单纯化学药常规治疗缩短2.09倍，差异有统计学意义[WMD＝?2.09，95%CI（?2.67，?1.50），P＜0.]，见图5。
2.3.5hs-CRP共纳入5项研究[9-10,17,26,44]，评价了治疗前后hs-CRP变化情况，采用随机效应模型（P＜0.，I2＝90%）进行Meta分析，结果表明与单纯化学药常规治疗相比，复方丹参滴丸联合化学药治疗的hs-CRP降低幅度更大[WMD＝?2.63，95%CI（?4.39，?0.86），P＝0.]，见图6。
2.3.6ET共纳入3项研究[8,19,32]，评价了治疗前后ET变化情况，异质性检验P＝0.04，I2＝69%，随机效应模型Meta分析结果表明复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛的ET是单纯化学药组的16.22倍，差异有统计学意义[WMD＝?16.22，95%CI（?19.37，?13.06），P＜0.]，见图7。
2.3.7血小板聚集率共纳入4项研究[7,11,13,29]，评价了治疗前后血小板聚集率变化情况。各研究间存在异质性（P＜0.，I2＝88%），随机效应模型结果显示复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛的血小板聚集率低于单纯化学药常规组，差异有统计学意义[WMD＝?7.46，95%CI（?11.15，?3.78），P＜0.]，见图8。
2.3.8GMP-共纳入2项研究[19,32]，评价了治疗前后GMP-变化情况。采用固定效应模型（P＝0.21，I2＝37%）进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[WMD＝?5.64，95%CI（?6.88，?4.39），P＜0.]，表明复方丹参滴丸联合化学药常规治疗冠心病心绞痛明显降低了GMP-，见图9。
2.3.9纤维蛋白原共纳入9项临床研究数据[7,11,13,18,24,29,31,34,45]，评价了治疗前后纤维蛋白原变化情况。异质性检验P＜0.，I2＝94%，随机效应模型Meta分析结果表明复方丹参滴丸联合化学药常规治疗可明显降低纤维蛋白原，差异有统计学意义[WMD＝?0.73，95%CI（?1.00，?0.46），P＜0.]，见图10。
2.4发表偏倚
对临床疗效、心电图疗效、心绞痛发作频率、心绞痛发作持续时间等指标均进行发表偏倚分析。结果提示，除临床疗效及心电图疗效外，其他结局指标的发表偏倚可能性较小。
临床疗效漏斗图不是对称分布，Egger’s检验（P＝0.）与Begge’s（P＝0.）检验结果均提示可能存在发表偏倚，使用剪补法得出剪补前后效应量无显著变化，表明临床疗效的Meta分析结果较稳健，见图11。
心电图疗效漏斗图基本对称，Begge’s（P＝0.）检验结果表明存在发表偏倚的可能性较小；但Egger’s检验（P＝0.）结果表明存在发表偏倚，使用剪补法得出剪补前后效应量无变化，表明此心电图疗效的Meta分析结果稳健，见图12。
2.5安全性评价
共有15篇文献[7,11,13-14,16,21,24-26,33,35-39]描述了用药的不良反应。15篇文献中试验组共例，其中43例出现胃肠道不适、低血压、头晕、头痛、面红等；对照组共例，其中65例出现胃肠道不适、低血压、头晕、头痛、面红等。所有病例出现的不良反应均可耐受。
3讨论
中医学认为，冠心病心绞痛属于“胸痹心痛”范畴。《金匮要略》指出“胸痹而痛”责之于“阳微阴弦”，即上焦阳气不足，下焦阴寒气盛，乃本虚标实之证。后世医家总结前人经验，认为心脉痹阻是胸痹的主要病机，并提出了活血化瘀的治疗大法，如《时方歌括》中“以丹参饮治心腹诸痛”及《医林改错》中“以血府逐瘀汤治胸痹心痛”等。复方丹参滴丸主治气滞血瘀所致胸痹，方中丹参为君药，通行血脉、活血祛瘀；三七化瘀通络止痛为臣药；冰片芳香开窍、通阳定痛为佐药；诸药合用，共奏活血化瘀、理气止痛等功效[46]。本文对纳入的39项临床研究经Meta分析结果显示，在西医常规治疗的基础上，加用复方丹参滴丸对冠心病心绞痛的临床疗效、心电图疗效、心绞痛发作持续时间、心绞痛发作频率、血小板聚集率及hs-CRP、ET、GMP-、纤维蛋白水平均有改善，并且对血小板聚集率、ET和GMP-水平的降低效果显著。
中成药在临床使用过程中是否需要辨证一直受到广泛