随着医学影像的发展及介入技术的广泛应用，对比剂的使用与日俱增，不仅促进了医学的飞速发展，同样也带来了一系列问题，对比剂肾病（CIN）就是最严重的并发症。CIN已成为继肾灌注不足及肾*性药物之后院内获得性肾功能衰竭的第三大原因，也被认为是冠脉介入术后仅次于支架内血栓形成和支架再狭窄的第三大难题。针对CIN目前尚无特效的治疗手段，因此选择合适的对比剂以及在对比剂的使用过程中科学严谨的管理是预防CIN的关键。
对比剂（又称造影剂，contrastagent/media）是介入放射学中最常使用的物质之一，主要用于血管、体腔的显示（表1）。对比剂根据分子量大小与吸收X线的剂量不同分为阴性对比剂与阳性对比剂：阴性对比剂主要为空气、氧气、二氧化碳等气体；阳性对比剂主要有钡剂与含碘对比剂。血管内应用的对比剂主要为含碘对比剂。根据其渗透压可分为高渗对比剂、低渗对比剂和等渗对比剂；根据其产品是否在溶液中解离为阴阳离子又分为离子型和非离子型对比剂。离子型对比剂可解离为正负离子，导致水中分子数增加，因此增高渗透压，而非离子型对比剂没有这种特性，故渗透压较低。自年美国的Brooks用50％的碘化钠成功地作了第一例股动脉造影以来，与介入放射学的发展一样，对比剂产品不断的更新换代。离子型对比剂的发明是现代造影史上的一次重大飞跃，但因其分子量大、渗透压高的缺点，很快被非离子型对比剂所取代。非离子型单体对比剂的研究是现代对比剂史上的又一次飞跃。年报道了第一个非离子型单体对比剂甲泛葡胺（metrizamide,Amipaque）的临床应用。甲泛葡胺具有渗透压低可耐受性好等优点，但其性能不稳定，之后也很快被第二代非离子型单体对比剂所取代。代表药物有：碘佛醇、碘海醇等。这类对比剂具有性能稳定、渗透压低、耐受性好、可高温消*等优点，得到广泛应用。近年来非离子型二聚体的出现被视为现代对比剂史上第三个飞跃，经典药物是碘克沙醇。
虽然对比剂经过不断改良，由离子型到非离子型，由高渗型到等渗型或低渗型，但无论何种对比剂都存在一定的副作用，且对比剂的副作用与使用对比剂的量有明确的相关性。对比剂除了会导致过敏反应、增加心脏负担、增加血栓形成风险等副反应以外，最主要的副作用还是对肾脏的损害。随着心血管病介入诊疗工作的广泛开展，尤其是在复杂冠脉介入治疗过程中对比剂的使用剂量大，CIN的发病率和死亡率呈不断上升趋势。目前CIN尚无统一的诊断标准，临床试验中CIN最常用定义是应用碘对比剂后48小时内血清肌酐水平升高0.5mg/dl（44.2μmol/l）或比基础值升高25％。一般而言，对比剂导致的肾损害发生在使用后的l～2d内，3～5d达高峰，7～10d肌酐可能恢复正常。部分严重的CIN患者可以导致肾功能衰竭，甚至需要维持性肾脏替代治疗。CIN一旦发生将显著延长住院时间，增加治疗费用，1年病死率亦明显升高。
关于CIN的发病机制尚不明确，其可能的机制包括对比剂对肾内血流动力学的影响、对肾小管的直接*性作用以及氧化应激等多种因素共同作用的结果，其中对比剂的渗透压和黏滞度对肾内血流动力学变化的影响在CIN发病中最为重要。一项荟萃分析发现，渗透浓度为mmol/L的碘海醇组CIN发病率明显高于渗透浓度为mmol/L碘帕醇，虽然两者渗透浓度相近，但前者粘度要高于后者。粘度较高而渗透浓度仅为mmol/L的碘克沙醇与粘度较低而渗透浓度相对较高的碘帕醇相比，CIN发病率却无显著差异。高渗对比剂引起渗透性利尿，增加外髓部钠的重吸收和转运，使髓质氧供失衡，加剧髓质肾小管的缺血性氧损伤。对比剂的高黏滞度可减慢肾脏血管的血流速度，加剧肾缺血损伤。高渗对比剂可直接导致肾小管萎缩或坏死、肾髓质坏死及肾小管上皮细胞空泡形成。CIN患者的肾活检可见弥漫性近端肾小管细胞质的空泡形成。有研究显示在造影剂使用后的第1、2天分别有80.3％和60.3％的患者尿液中出现N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的升高，尿NAG活性升高是肾脏损伤的一个极为灵敏的指标物，可反映早期肾小管功能损害。此外，在CIN导致的肾损伤中氧化应激的作用不可忽视，实验研究发现，输注对比剂后活性氧的生成增加，肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性降低，抗氧化剂的使用可减轻对比剂诱导的肾脏损害。
各种对比剂的肾*性不同，以离子型高渗对比剂（high-osmolarcontrastmedia，HOCM，如泛影葡胺）的最大，非离子型低渗对比剂（low-osmolarcontrastmedia，LOCM，如碘海醇）次之，非离子型等渗对比剂（iso-osmolarcontrastmedia，IOCM，如威视派克）最小。目前大部分临床研究指出选用LOCM的患者血清肌酐较选用HOCM者低，CIN发病率减少。对于LOCM和IOCM比较，目前仍缺乏足够证据证明IOCM优于LOCM，但如果单纯将碘克沙醇与碘海醇比较，则碘克沙醇明显优于碘海醇，这可能与各种LOCM之间存在异质性有关。故目前临床上使用较多的对比剂主要是LOCM和IOCM，对于冠心病合并肾功能不全患者首选使用IOCM（碘克沙醇）。临床常用对比剂的显影特性和肾损害比较（表2）。
基于CIN在临床上发病率较高，所以我们在对比剂选择上主要是着力于预防CIN的发生，当然患者心脏功能及出血及血栓形成的风险也必须考虑。CIN的发生与许多危险因素有关，目前比较公认的有肾功能不全、糖尿病肾病、心功能不全、有效血容量不足、对比剂剂量；高血压、高龄、蛋白尿被视为次要危险因素，而单纯糖尿病不是CIN独立危险因素。接受冠状动脉介人诊疗术患者CIN的发生率较高，尤其对肾功能不全患者和应用大剂量造影剂时更易发生；即使未能确诊CIN，也有不少患者出现肾小管损伤。因此对于这类患者应严格掌握对比剂应用指征和控制使用剂量，积极纠正相关危险因素，并采取相应预防措施，以降低CIN发生率。HOCM的肾*性较大，目前已较少应用于临床，LOCM和IOCM是心血管介入及影像科使用的主要对比剂。对于没有高危因素或者高龄及高血压的患者，行CAG及PCI所引起的CIN发生率低，LOCM及IOCM均可选择，如威视派克及碘海醇、碘佛醇等，但总量需要控制，最好不要超过ml。对于合并肾功能不全、糖尿病、心衰等高危因素的患者，需要区别对待，合理选择对比剂，以期最大程度减轻对比剂对人体的伤害。
（一）合并肾功能不全者对比剂的选用
肾功能正常者进行造影检查所引起的CIN发生率为0～10％，一般小于5％；行PCI患者的CIN发病率相对较高，为3.3％～14.5％；而对于已有肾功能损害者，CIN的发生率可达12％～27％。对于合并肾功能不全患者对比剂的使用，欧洲心脏病学会血运重建指南（ESC/EACTS）推荐：对中度慢性肾脏病患者行CAG/PCI术建议使用等渗对比剂（Ⅰ，A）；对中度慢性肾脏病患者行CAG/PCI术建议使用除碘海醇和碘克酸之外的低渗对比剂（Ⅰ，B）。但我们在临床过程中，遇到肾功能损害严重的患者还是优选等渗对比剂（威视派克）。因为威视派克是目前公认的对肾功能损害较小的对比剂，并被国内外多项临床试验所证实。对于肾功能不全患者行CAG/PCI还需要控制对比剂用量及注意术后水化。
（二）合并糖尿病者对比剂的选用
糖尿病患者的临床情况较为复杂，常合并存在多种疾病，如肾功能衰竭、脑卒中等。糖尿病是CIN的独立预测因子，急性血糖升高是CIN的危险因素。在肾功能损害的基础上糖尿病可导致CIN的危险倍增，eGFR＜60ml/（min·1.73m2）时，糖尿病进一步增加了CIN的危险，并增加了术后控制血糖及治疗其他并发症的复杂程度。临床研究的结果显示，在对冠心病合并糖尿病这些高危人群进行PCI手术时，使用等渗对比剂（威视派克）可以降低发生CIN风险。
（三）合并心功能不全者对比剂的选用
心力衰竭本身可提高CIN发病率，同时地高辛和利尿剂（呋塞米）的使用也是CIN的高危因素，且对比剂使用量过大势必加重心衰。所以必须需要评估患者行CAG的利弊，必须行冠脉造影检查的可在控制好心衰的情况下选用等渗对比剂，并控制对比剂用量，快速结束手术控制对比剂在ml以内。
CIN目前尚无特殊治疗方法，所以预防CIN的发生就显得更加重要。筛选明确指征人群、准确做好风险评估、选择适当类型对比剂并控制其用量、在造影前将各危险因素纠正等均可降低CIN发生率。
（一）基础肾功能的评估与检测
在使用对比剂之前评估基础肾功能以确保采取必要的措施降低CIN发生率十分必要。目前国内外广泛采用eGFR作为评估肾功能的指标，而不是单单依据血肌酐水平。对于CIN高危患者在对比剂应用及应用后5天内必须每天检测血肌酐水平，计算eGFR。eGFR＜60ml/（min·1.73m2）是预测发生CIN的重要指标。eGFR［ml/（min·1.73m2）］简化计算公式=×肌酐（mg/dl）-1.×年龄-0.×性别（男＝1，女=0.79）。
（二）水化及血液透析
水化是预防CIN的最有效方法，特别是eGFR＜60ml/（min·1.73m2）的患者围手术期加强水化可大幅度降低CIN发病率。其理论依据可能为水化增加了血容量，因此抑制了肾素－血管紧张素系统，抑制血管收缩改善肾脏低灌注情况，其结果是尿量增加，促进了对比剂的排泄，从而减轻了对比剂对肾脏的损害。所以年欧洲心脏病学会血运重建指南（ESC/EACTS）指出：对于CIN高危患者除了推荐使用等渗对比剂之外，建议等渗盐水进行水化（Ⅰ，A）；不建议使用N-乙酰半胱氨酸代替水化，不建议输注0.84％碳酸氢钠代替标准水化（Ⅲ，A）。对于eGFR＜60ml/（min·1.73m2）的患者必须充分水化，水化方法：术前12h并持续至术后6～24h静脉给予等渗晶体液（1.0～1.5ml/kg/h）充分水化，并瞩患者多饮水。对于eGFR＜30ml/（min·1.73m2）的患者除了上述处理以外尚需请肾内科会诊并做透析准备，虽然目前对于透析在预防CIN中的作用国内外尚无统一意见，但我们认为严重肾病的患者在术前数小时及术后即刻进行血液透析是必要的。有研究显示，对于严重肾衰患者持续静脉透析比静脉扩容更能显著降低CIN的发生。对于eGFR＞60ml/（min·1.73m2）的患者可依据心功能适当水化。
（三）对比剂用量
预防CIN的发生除了使用等渗对比剂、水化外，控制对比剂用量是根本措施。研究显示，术后血肌酐水平的升高与对比剂的使用量成正比关系，国内外专家一致认为高风险患者使用超过ml对比剂，CIN的发生率将显著提高。最大对比剂用量可按以下公式计算=5ml×体重（kg）/血肌酐水平（mg/dl）。研究显示低于这个最大对比剂用量，CIN的发生较少，如果大于这个最低限度CIN发病率将升高。肾功能正常患者对比剂的清除时间为24小时，但对伴有肾功能损害的患者这个时间可长达一周。所以专家推荐认为2次对比剂使用必须至少间隔72小时，如果条件允许间隔2周以上最好，因为这个时间可以使肾功能得以修复。
（四）避免使用肾*性药物
非甾体类抗炎药、氨基糖甙类、万古霉素、环孢素等具有潜在肾脏损害的药物尽量在CAG前停用。二甲双胍广泛用于2型糖尿病患者，进入人体后主要经肾脏排泄，如果对比剂导致肾衰使得二甲双胍无法经肾脏排泄，血液中二甲双胍积聚后可导致乳酸酸中*，一旦发生酸中*，患者死亡率极高。推荐二甲双胍在使用对比剂前12小时停用，术后36小时恢复使用。
（五）药物预防
年欧洲心脏病学会血运重建指南（ESC/EACTS）建议短期大剂量他汀类预防CIN（Ⅱa，A），他汀类也是唯一目前指南推荐的用于预防CIN的药物。其预防CIN的机制可能为减少内皮素合成，减轻炎症，改善内皮功能，抑制对比剂诱导的氧化应激。最近一项研究入选了0例行冠脉造影的糖尿病合并慢性肾脏病患者，随机给予瑞舒伐他汀（10mg/d）及安慰剂5天（术前2天至术后3天），发现瑞舒伐他汀可显著减少CIN发生。体内外实验均证实维生素E的抗氧化剂抗炎作用。预防性口服维生素E联合水化可有效保护慢性肾脏病患者的肾功能。目前临床研究中尝试用于预防CIN的药物还有很多，但相对而言资料较少，尚无法预测其在CIN中的作用。如多巴胺、钙通道阻滞剂、前列腺素及心房利钠肽等理论上可增加肾血流量，但目前临床资料较少预防效果还不肯定，大规模临床推广有待于进一步研究。
五、总结
总之，随着对比剂在临床上的大规模使用，CIN的发病率也逐年增加，一旦发生CIN可导致住院时间延长、住院费用增加，甚至直接导致患者死亡率增加。所以预防CIN是包括冠心病介入诊疗在内的需要使用对比剂时值得特别