点击上方心诚学院，
CAD的主要病生理特征是动脉粥样硬化斑块形成和进展，从而引起的心外膜血管阻塞/功能异常以及微循环障碍，最终引起心肌缺血。在过去的冠心病分类中，我们曾经把CAD分为“心肌梗死、心绞痛、缺血性心肌病、无症状性心肌缺血和猝死”，或者“急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）和稳定型冠心病”。然而，既往分类并未覆盖所有冠心病可能的临床情境，也未能更好的反映出疾病及其风险动态变化的特点。因此，在年欧洲心脏病学学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）年会上，提出了慢性冠脉综合征（chroniccoronarysyndrome，CCS）的概念，与ACS遥相呼应。本文将依据《ESCCCS诊断和管理指南》[1]，向大家介绍CCS这一概念提出的必要性和意义，以及CCS诊断、危险分层和治疗策略中相关新的证据和策略。
一、CCS的基本概念及其内涵
CAD的病生理特征是一个动态发展的过程，从早期低密度脂蛋白胆固醇通过内皮细胞进入动脉壁，在氧化修饰下引起局部炎症，泡沫细胞的形成和平滑肌细胞增殖，出现动脉粥样硬化斑块。从亚临床阶段到出现心肌缺血表现，患者可能在一个较长的时期保持相对稳定的状态，然而在某些情况（比如斑块破裂/侵蚀）下可能会变得不稳定，从而出现急性血栓形成等冠脉事件；而“稳定”和“不稳定”两种状态往往会交替出现，并伴随CAD患者的一生。总体来讲，CAD总体的心脏事件和死亡风险，随着时间的推移逐渐增加。通过最佳的危险因素控制和生活方式的调整，积极的二级预防和适当的血运重建治疗，患者可以长期保持稳定；否则，患者仍然面临急性冠脉综合征反复发作的风险。正是基于此，年ESC指南提出了CCS的概念，包括以下6中临床情况：（1）疑似CAD和有“稳定”心绞痛症状，无论有无呼吸困难的患者；（2）新出现的心力衰竭或左心室功能障碍，怀疑为CAD的患者；（3）ACS发病后1年内无症状或症状稳定，或近期行血运重建的患者；（4）无论有无症状，最初诊断CAD或血运重建后1年以上患者；（5）心绞痛、疑似血管痉挛或微血管疾病的患者；（6）筛查时发现CAD的无症状患者。CCS概念的提出，在更好的理解疾病的不同阶段的同时，也涵盖了CAD疾病发展过程中更多的临床情况，进一步强调了心脏事件风险的动态变化特征和坚持规范治疗的重要性。
二、CCS的诊断流程和危险评估
年的ESC指南不仅提出了全新的概念，同样也为CCS诊断制定了更加清晰实用的新的诊断和评估流程。CCS的诊断流程共包括六个步骤（见图1），通过症状体征和一般状况的评估，结合心脏功能预测CAD诊断的可能性；在此基础上，选择合理的冠脉解剖和/或心肌缺血的功能学检查建立或排除CAD诊断；而确诊后对患者的心脏事件风险进行评估，从而决定后续的治疗策略。
图1 心绞痛和疑似CAD的患者进行初步诊断的方法和流程
（一）临床表现的评估
全面的临床评估（包括重要的病史询问和体格检查）对冠心病的诊断至关重要。通过心绞痛发作诱因、性质、部位以及缓解方式判断是否符合典型心肌缺血症状以及其严重程度。
而冠心病危险因素（如早发冠心病家族史、脂代谢紊乱、糖尿病、高血压、吸烟等）的确认以及必要的体格检查，可以进一步为诊断提供重要依据以及鉴别临床表现相似的其他疾病（如瓣膜病、肥厚型心肌病、甲状腺疾病和贫血等）。
（二）总体健康状况的评估
在进一步检查之前，应评估患者合并症和生活质量是否适合进行相应的检查。无论从医学伦理或是医疗安全角度，总体健康状况评价可以更全面地了解潜在的风险和获益，从而制定相对合理的检查方案。
（三）基本的辅助检查
疑诊CAD患者的基础检查包括生化检查、静息ECG/动态ECG监测、静息超声心动图以及胸部X光检查。通过实验室生化检查，除进一步明确患者危险因素及合并疾病外，心肌损伤标志物的测定（尤其是高敏肌钙蛋白T或肌钙蛋白I）可以帮助排除ACS的诊断。静息ECG尽管常常并无阳性发现，但若出现病理性Q波或传到阻滞等异常表现，仍然对CAD诊断有所帮助。而静息超声心动图和心脏磁共振检查，除了解心脏功能和结构外，可以提高对既往心肌梗死的诊断准确率[2,3]。
（四）CAD诊断的验前概率（pre-testprobability，PTP）和临床可能性
PTP可以帮助我们决定对患者是否进行进一步的诊断检查。当PTP过高（诊断检查的阴性预测价值低）或过低（诊断检查的阳性预测价值低）时，后续的诊断检查意义有限。
对于阻塞性CAD诊断的PTP是基于年龄、性别、症状特征进行的[4]，而随着欧美人群CAD患病率的下降，在新指南中基于3项当代临床研究的汇总分析[5]，提出了新的PTP估算（图2），明显降低疑诊CAD患者非侵入性和侵入性检查的诊断需求。PTP＜15%的患者心血管死亡或心肌梗死年发生风险＜1%[6]，因此在新指南中PTP＜15%的患者延迟检查是相对安全的。而当PTP＜5%时，患者实际CAD诊断的可能性很低，因此往往只有在具备充分理由的情况下才考虑进行诊断性检查。除非临床上有其他证据显示阻塞性冠心病的可能性很高，否则患者不应常规地直接接受侵入性检查，而PTP＞15%的患者应首选非侵入性检查，因此PTP的更新可大幅度降低对疑诊冠心病患者进行有创和无创检查的临床需求。
验前概率仅仅包括三个维度的参数，与之相比，在新指南中提出的结合CVD危险因素、静息ECG改变、左心室功能及冠脉钙化的临床模型，可以改善了对阻塞性CAD患者的识别（见图3）。尤其对于PTP介于5%~15%的患者进行冠心病的临床可能性的评估后对选择相应的后续检查具有重要意义。
图2 阻塞性CAD的验前概率
图3 阻塞性CAD临床可能性的决定因素
（五）进一步的检查推荐
对于临床评估无法排除CAD诊断的患者，指南推荐使用非侵入性检查手段帮助确定诊断并评估事件风险，其中包括无创功能性影像学检查和冠状动脉CT血管造影（Computedtomographyangiography，CTA）。
1.无创冠脉功能学评估：包括运动平板、负荷心脏磁共振（Cardiacmagneticresonance，CMR）或负荷超声心动图检查、单光子发射CT（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）检查，通过运动或药物负荷诱发的心肌缺血，引起ECG改变、室壁运动减弱和灌注降低从而明确CAD诊断。与阻塞性冠脉狭窄的功能学检查金标准-冠脉血流储备分数（Fractionalflowreserve，FFR）相比，PET、负荷超声心动图和CMR检查都具有较高的准确性[7]，更加适合冠心病临床可能性较高的患者。
2.无创冠脉解剖学评估：冠脉CTA检查时可以同时对冠脉管腔和管壁进行评估，对冠脉造影定义的梗阻性冠脉狭窄（＞50%）诊断的准确性较高。但需要注意的是，和冠脉造影检出的狭窄相似，基于解剖学的狭窄并不都会明显狭窄冠脉血流，从而引起明显的心肌灌注异常，尤其在50%-90%狭窄的范围，功能学的评估对治疗策略的制定仍然意义重大[7]。由于其较高的阴性预测价值，尤其对于临床可能性相对较低的患者更加推荐。需要指出的是，近年来出现的基于CTA的FFR-CT检查，可以有效地整合冠脉解剖和功能学信息，通过进一步完善算法、提高计算速度和准确性，未来将会拥有在更加广泛的应用前景。
3.有创冠脉评估：如果疑诊CAD的临床可能性很大（综合PTP以及危险因素和辅助检查），药物治疗效果不佳或在较低运动下即可诱发发生典型的发作，可考虑直接进行有创冠脉造影检查。但需要注意的是，冠脉造影发现的狭窄和血流动力学严重程度之间往往并不匹配。对于冠脉狭窄50-90%或多支血管病变的患者，推荐应用FFR检测冠脉病变是否引起显著心肌缺血[8]。
（六）CCS的风险评估
CCS患者的心血管事件风险评估应包括临床评估、静息超声心动图行左室功能以及无创和有创的心肌缺血或冠脉解剖评估。高事件风险定义为每年＞3%的心脏死亡率（见表1），低事件风险定义为每年＜1%的心脏死亡率。CCS的风险评估对于诊断以及治疗策略的制定都具有重要的指导意义。
表1 CCS患者的高心脏事件风险定义
三、CCS的治疗理念和策略
（一）生活方式的干预
生活方式的调整和干预是CCS患者综合管理的基础和重要组成部分。严格的戒烟，限制酒精摄入（酒精摄入量为＜g/周或15g/天）、均衡的饮食（饱和脂肪酸为总摄入量的＜10%），规律的锻炼（每天30-60分钟）和健康的体重（＜25kg/m2）可以显著降低心血管事件和死亡的风险[9]。
（二）抗缺血治疗
CCS的主要病生理基础是冠脉心外膜血管和微循环阻塞或非阻塞性因素导致的心肌缺血。严重的心肌缺血与不良预后密切相关。理想的CCS药物治疗应在有效改善心肌缺血症状的同时，降低心脏事件的风险。然而，在整体CCS人群中，并没有明确证据支持抗缺血药物治疗可以有效改善长期预后[10]。根据既往的循证医学证据，在年的新版指南中，将β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂列为一线抗缺血药物，而包括硝酸酯类药物、伊伐布雷定、尼可地尔、曲美他嗪和雷诺嗪等作为二线药物。需要注意的是，由于不同患者合并疾病、临床情况和对不同药物的耐受情况不同。因此，新版指南针对一般标准情况狂、不同心率状态（＞80次/分或＜50次/分）、是否合并心力衰竭或低血压，分别进行了相应的抗缺血药物方案和流程（见图4）。
图4 CCS患者长期抗心肌缺血药物治疗的策略和流程
（三）抗栓治疗
冠脉血栓形成是CCS进展为ACS中重要的病理机制，因此抗栓治疗的对CCS患者的长期预后意义重大。既往在稳定性冠心病的患者抗栓治疗中，推荐以小剂量阿司匹林（75-mg/天）为主的单联抗血小板治疗方案。而随着COMPASS[11]和PEGASUS-TIMI54[12]等研究结果的公布，在新版指南中推荐窦性心律的CCS患者，如果缺血风险高而出血风险较低则应在阿司匹林治疗基础上增加1种抗栓药物（包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和利伐沙班）进行长期二级预防。高缺血风险患者定义为：弥漫性多支病变且至少合并以下4项中任意1项的患者：（1）需要药物治疗的糖尿病，（2）复发性心肌梗死，（3）外周动脉疾病，（4）慢性肾脏病3-4期。而高出血风险则定义为：有颅内出血/缺血性脑卒中病史或其他颅内疾病病史、近期胃肠道出血或可能存在胃肠道失血所致贫血或与出血风险增加相关的其他胃肠道疾病、伴有肝衰竭、有出血倾向或凝血功能障碍、高龄或虚弱、需进行透析治疗的肾衰竭或慢性肾脏病5期。接受经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）的CCS患者，建议阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗6个月，如患者出现危及生命的严重出血风险时，可缩短至1~3个月）。CCS合并心房颤动的CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性患者或CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性患者应进行长期进行抗凝治疗，优先选择新型口服抗凝药。而CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性或CHA2DS2-VASc评分≥2分的女性患者也可考虑选择新型口服抗凝药治疗。合并心房颤动的CCS患者，如有抗凝适应证并接受了PCI治疗，若缺血风险大于出血风险时考虑双联抗血小板（阿司匹林和吡格雷）口服抗凝药组成的三联抗栓治疗方案，时长1-6个月，据缺血及出血风险评估结果而决定总体时间。如果缺血风险较低或出血风险大于缺血风险时于PCI后1周内停用阿司匹林，并使用氯吡格雷联合口服抗凝药进行双联抗栓治疗。
（四）抗动脉粥样硬化和代谢治疗
CCS的病生理核心是动脉粥样硬化的发生和进展，而在其中血脂代谢的异常是最重要的机制。随着低密度脂蛋白胆固醇（Lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）水平的降低，CAD患者的心血管事件甚至全因死亡随之下降，因此，降脂治疗是CCS管理的重要环节。根据ESC最新的血脂管理指南，CCS属于动脉粥样硬化性心血管疾（Atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）病范畴，LDL-C的靶目标应为小于1.4mmol/L，同时较基线降低至少＞50%（尽管CCS指南中的目标值为＜1.8mmol/L）[13]。
在降脂治疗的药物中，他汀类药物通过竞争性抑制肝细胞羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）活性从而抑制胆固醇在肝脏的合成，是降脂治疗的基础。如果无法达标，联合应用抑制胆固醇吸收的依折麦布可以进一步降低LDL-C水平以及心血管事件风险。然而在真实世界中，LDL-C控制比例仍然十分有限，当上述联合治疗仍无法将LDL-C控制在目标值以下，应考虑加用前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂。PCSK9抑制剂可以将LDL-C持续降至1.3mmol/L以下。在FOURIER研究[14]和Odyssey系列研究[15]中，在他汀类药物的基础上，LDL-C水平仍然高于1.8mmol/L的患者，加用依洛尤单抗或阿利库单抗可以显著降低CVD患者主要心血管事件风险，且并未增加包括出血在内的不良反应发生率。
糖尿病是ASCVD重要的危险因素，同时增加CVD患者的死亡风险。在最新ESC指南中，建议将HbA1C控制在7%以内。近年来新型降糖药，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂[16]和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂[17]，在大型临床研究已经证实可显著降低心血管事件。SGLT2抑制剂甚至在无糖尿病的心力衰竭患者中同样可以减少心血管死亡和心衰恶化风险。因此，在CCS指南中，将合并糖尿病的CCS患者的降糖治疗中将SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂列为Ⅰ类推荐。
（五）血运重建治疗
对于CCS患者的血运重建治疗，多年来充满争议。血运重建治疗的意义在于改善预后和缓解缺血症状。然而，从COURAGE研究[18]到ISCHEMIA研究[19]，相比优化的药物治疗，血运重建治疗未能减少心血管死亡、心肌梗死以及因不稳定心绞痛、心衰入院等心血管不良事件风险。但ISCHEMIA研究同样显示，PCI可以减少早期自发性心肌梗死发生风险，明显改善患者心绞痛症状，从而提高生活质量。
因此，对于CCS患者，血运重建治疗的适应证应该更加严格和谨慎，血运重建治疗更多地是在最佳药物治疗基础上反复出现心肌缺血症状情况下进行。而对于近远期预后的改善，功能学检查将在治疗决策制定中发挥重要作用。在CCS指南中指出，对于无创功能学检查发现缺血面积＞左心室面积10%或者CAD所致左心室射血分数低于35%，应考虑血运重建治疗。在FAME2研究的5年随访中[20]，对于合并FFR＜0.80的病变的患者，在最佳药物治疗基础上接受PCI治疗，与单纯最佳药物治疗相比，显著降低了紧急血运重建率和自发心肌梗死发生率。因此，CCS指南同时推荐，冠脉狭窄超过90%，或主要血管FFR≤0.80或iFR≤0.89应考虑血运重建治疗。而近年来，基于冠脉CT的FFR-ct以及基于冠脉造影的FFR技术蓬勃发展，与有创FFR取得了高度的一致性，在未来将有望成为CCS血运重建治疗新的“守门人”。
（霍 勇
郑 博）
未完待续敬请期待
审校：王彦┆编辑：胡欣妍┆来源：医学网
长按识别