SGLT2抑制剂为什么能够治疗HFrEF？
WhatAretheEffectsofSGLT2InhibitorsInPatientsWithHFrEF?
JavedButler
密西西比大学医学中心教授、医学系主任
让
我们快速回顾一下我们是如何走到今天这一步的历史背景。年，美国食品和药物管理局规定，所有新的抗糖尿病药物都必须进行心血管(CV)安全性测试，这开启了大型CV结局试验的时代，新的抗糖尿病疗法包括二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和SGLT2抑制剂。自那时开始，已经开展了不同类别、不同药物的多个CV结局的临床试验。
1.
SGLT2抑制剂治疗心衰的初步发现
第一个报道SGLT2抑制剂的试验是EMPA-REG试验。该试验主要针对有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者。心力衰竭（HF）本身既不是一个纳入标准也不是一个排除标准。如果你有HF和ASCVD并且符合纳入研究的标准，你可以加入；如果你没有ASCVD但患有心衰就不能入选。
根据这组标准，我们最终得出的结果是，在名EMPA-REG的患者中，在基线检查时大约90%没有心衰，大约10%的患者有心衰。
有趣的是，当结果出来的时候，我们看到了CV死亡和全因死亡率下降的显著好处。令人惊喜的是，心衰住院的风险大大降低，并且在试验开始很早的时候就体现出来，并继续取得进展。在试验结束时，总的风险降低了35%。
如果这项试验中所有的益处都局限于那些在基线检查时没有心衰的患者，那么你所发现的基本上就是一种预防糖尿病患者心衰的方法。如果所有的获益都出在那些在基线时已有心衰的患者身上，那么也许你在探讨新的心衰治疗方法或者可能是一种联合治疗方法。
第二个问题是，你真的能重复这个结果吗？
第三个问题是作用机制是什么？
目前，已有4个应用SGLT2抑制剂的大型心血管转归试验的结果出来——使用的有恩格列净（empagliflozin）、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和埃格列净(ertugliflozin)。虽然CV死亡率或MACE的终点可能有一些不一致之处，但是当涉及到心衰结局时，正如大家所看到的，心衰住院的风险平均降低了30%。所以第二个问题的答案就是这不是一个偶然的发现。剩下的问题变得重要起来。我们是在讨论HF的预防，还是在讨论HF的治疗?作用机制是什么?
我们可以看到来自empagliflozin、canagliflozin和dapagliflozin的3个CV结局试验数据的荟萃分析。在预防新发生的HF方面，无论是否有ASCVD，这三种药物都是一致肯定的。
然而在上述SGLT2抑制剂试验中心衰患者只占少数。问题是，我们能够有大的自信说这些药物可以治疗心力衰竭?在上述试验中并没有关于HFrEF或HFpEF的细节资料。这些试验主要是针对糖尿病患者和ASCVD。
像DECLARE这样的一些研究，回过头去看那些在医疗记录中记录了HFrEF的患者，他们的死亡率和心衰住院的风险显著降低。这给了一个很好的理由，也许在这个问题上应该进行专门的HF试验加以证实。
2.
SGLT2抑制剂治疗心衰的机制是什么？
我们知道心力衰竭患者往往有很多的共存疾病。我想强调的是两个错综复杂的方面。糖尿病患者过度的心-肾代谢激活——炎症、氧化应激、诱导性细胞因子，所有这些都与心脏和肾脏功能障碍有关。这会使糖尿病患者患心力衰竭的风险较高，如果你同时患有2种疾病，结果比单独患一种疾病要糟糕得多。
近些年来，随着肥胖、糖尿病和人口的流行病学变化，HF试验中的糖尿病患者也逐年增多。最新的试验显示约45%到50%的心力衰竭患者患有糖尿病。
有趣的是，肾功能也与心力衰竭的进展密切相关。因此要