现任医院心内科主任、老年心血管病研究所所长、全*心血管内科专业委员会副主任委员、亚太心脏联盟女性心脏健康委员会主席，中华医学会心血管病学分会副秘书长、女性心脏健康学组副组长。中国医师协会心血管内科医师分会常委、美国心脏病学院院士，欧洲心脏病学会学术委员会委员、欧洲动脉粥样硬化学会委员，北京百千万人才工程专家。兼任国内唯一SCI收录的《老年心脏病杂志》主编、《中国介入心脏病杂志》副主编、《中华心血管病杂志》、及《中国循环》等期刊编委。
冠状动脉微血管功能障碍（microvascularcoronarydysfunction，MCD）指冠状动脉小血管（～μm）受到一种或多种不良因素影响而出现的微血管病变，其主要临床表现为微血管性心绞痛、心脏X综合征[1]。年欧洲心脏病协会（ESC）将“微血管功能障碍”纳入稳定性冠心病范围内，并对其诊疗进行了指南推荐，以引起临床医生对微血管功能障碍的重视[2]。本文就微血管功能障碍研究进展进行综述，旨在提高冠状动脉微血管功能障碍的
冠状动脉血流量由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节。正常情况下，冠脉血流阻力主要来自直径μm的前小动脉及直径μm的微小动脉。前小动脉属于心外膜或心肌外血管，对血流切应力及血管内压力发生作用并维持对远端小动脉床足够的灌注压；微小动脉位于心肌内，在冠状动脉循环中起重要的调节作用。按直径及张力调节机制，微小动脉分为3类[3]：①~μm微小动脉，通过内皮细胞调节血管舒缩反应。②40~μm微小动脉，通过血管平滑肌上牵张感受器对管腔内压力变化做出反应（当管腔内压力增加时，血管收缩；压力降低时，血管扩张），又称肌源性控制。③直径40μm微小动脉，通过心肌代谢活动调节血管舒缩反应（如NO、K+-ATP等）。当心肌代谢增加时，直径40μm微小动脉舒张，40~μm微小动脉管腔内压下降，产生肌源性血管舒张；血流量进一步增加，~μm微小动脉舒张，实现了心肌微循环对心肌灌注调节及不同代谢水平心肌对能量供应的需求。早在年Likoff便报道了造影后无冠脉狭窄但存典型心绞痛的患者，Kemp在年将此类病征命名为“心脏X综合征”，并于年列入ESC指南；随着时间的推移和对冠心病的不断探索，微血管病变的神秘面纱逐渐揭开。在Cannon提出了微血管性心绞痛后，冠状动脉微血管功能障碍再次被纳入ESC指南之中[2,4-5]。
2.冠状动脉微血管功能障碍的发病机制
微血管功能障碍易致患者出现心肌点片状缺血、心肌纤维化及左室功能下降[6]，其中，心肌点片状缺血是其主要病理表现。与严重冠状动脉狭窄导致的心肌缺血不同，当存在微血管病变时，心肌缺血通常出现范围小，并在心肌层呈不规则扩散；由于在同一区域存在正常收缩的心肌细胞，故该情况下易致正常的心肌细胞收缩异常、心内膜下区域缺血[7]。微血管功能障碍的风险因素较多（如高血脂、血脂异常、吸烟、胰岛素抵抗、糖尿病等）[8]，而交感神经兴奋、内皮细胞和平滑细胞功能障碍、小动脉重塑等相互作用也会导致患者微血管功能障碍，使冠脉血流储备（CFVR）降低并出现微血管性心绞痛、Takotsubo综合征等微血管病变。另有研究发现[7]，MCD还与心脏肾上腺素活性增高、胰岛素抵抗增加、雌激素缺乏、细胞膜钠氢交换体活性增强等因素相关，且在大多数患者中，心脏肾上腺素能神经支配异常是致病的主要原因，两者之间的联系有待进一步的研究证实。
3.冠状动脉微血管功能障碍的分型
依据冠脉微血管障碍的临床表现，可将其分为以下四类[8]：无心肌疾病及阻塞性冠脉疾病的冠脉微血管病变（常见致病因素吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗、X综合征、冠脉慢血流）；有心肌疾病的冠脉微血管病变（如：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等，目前尚不知是否有药物可逆转这种微血管功能障碍）；阻塞性心外膜冠状动脉疾病（如：稳定型冠心病、非ST段抬高急性冠脉综合征和ST段抬高急性心肌梗死，诊断较为困难）；医源性功能障碍的冠脉微血管病变（经皮冠张动脉治疗或冠脉搭桥手术后出现的冠脉无复流现象，药物治疗可促进其恢复）。冠脉微血管病变涉及的患者人群广泛（表1），其危害主要表现为较差的预后及心血管事件。Qian等研究发现[9]，冠脉显著狭窄（50%）的冠心病患者经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）或支架植入术后，CFVR小于3.0的患者比例仍较大（60%）；而经血运重建术后的患者（冠脉狭窄合并微血管病变），20%~30%临床症状无改善或轻微改善，且心脏死亡及心衰住院的临床事件发生率显著高于不伴MCD的患者[10]。Bolognese指出[11]，与不伴MCD的冠心病患者比较，伴MCD的冠心病患者生存率显著降低（P0.01）。
4.冠状动脉微血管功能障碍的治疗
4.1传统扩张冠脉大血管的治疗方法对微血管障碍治疗无效
临床常用抗心肌缺血治疗方法包括：硝酸酯类药物、钙通道拮抗剂、冠状动脉血运重建技术等。硝酸酯类药物为内皮依赖性血管扩张剂，能减少心肌需氧，改善心肌灌注，舌下含服硝酸甘油或硝酸甘油喷雾有助于迅速缓解心绞痛症状，但硝酸酯类药会反射性增加交感神经张力致患者心率加快，并出现头痛、低血压、面色潮红、心率反射性加快等不良反应。研究发现[17]由于微血管缺乏将硝酸脂转化成NO的巯基，进入体内的硝酸甘油并不能扩张直径小于μm的小冠脉，故硝酸酯类药物对MCD治疗无效。而钙通道拮抗剂主要通过改善冠状动脉血流、减少心肌耗氧缓解心绞痛，对变异性心绞痛及以冠状动脉痉挛为主的心绞痛作用最佳；便秘、心悸、外周水肿、面部潮红、头痛、头晕、虚弱无力等是其常见副作用，偶见低血压；该类药物的市售品主要作用于L型钙离子通道，对调节微血管的T型钙离子通道作用较差[18]。
4.2尼可地尔在微血管障碍治疗中的运用
尼可地尔由N-（2-羟乙基）烟酰胺和有机硝酸酯的部分结构连接而成，在结构上属于硝酸盐类（能引起血管平滑肌松弛），同时还是K+-ATP通道开放剂（使钾离子外流，引起细胞膜超极化，并抑制电压依赖的钙离子通道开放，致钙离子内流减少，血管舒张，冠脉血流增加）。研究发现尼可地尔不仅能够扩张冠脉大血管，而且能有效扩张微小冠脉、增加冠脉血流，改善微血管性心绞痛。
4.2.1尼可地尔能扩张微小冠脉、增加冠脉血流量
Akai研究发现[19]，冠状动脉直径越小，尼可地尔对其扩张作用越明显且增加的冠脉血流速度与尼可地尔呈量效关系；与硝酸甘油比较，随着剂量的增加，尼可地尔能显著扩张微小冠脉，而硝酸甘油（即使浓度达到10-6摩尔浓度）却无此作用[20]，提示尼可地尔扩张微小冠脉的作用可能与K+-ATP通道开放相关，而这也是尼可地尔所独有的。Okamura[21]通过病例分析也证实了尼可地尔具有增加冠脉血流量的作用，纳入研究的患者中硝酸甘油组冠脉血流降低（冠动脉正常者降低19.7%，冠动脉狭窄患者降低21.2%），但尼可地尔组冠脉血流量却显著增加（冠动脉正常者增加54.6%，冠动脉狭窄患者增加89.6%），且无冠状动脉窃血现象发生，故尼可地尔可有效治疗缺血性心脏病，其疗效优于硝酸甘油。
4.2.2尼可地尔可有效改善微血管性心绞痛（MVA）
微血管性心绞痛是临床上常见的一种类型，PCI或常用药物治疗效果不佳。尼可地尔作为ATP敏感的钾离子通道开放剂，可有效舒张微小血管，改善微血管性心绞痛。Chen[22]共纳入13例MVA患者，先予安慰剂洗脱2周，然后随机分组，分别给予尼可地尔或安慰剂治疗，再用安慰剂洗脱2周，交叉用药2周，每个阶段结束时均进行平板运动试验和24小时心电图。实验结果显示，尼可地尔可显著延长运动时间（P=0.）并延后ST段开始下压时间（P=0.），改善运动性心肌缺血，舒张MVA患者冠脉微血管。
5.结论
冠状动脉微血管功能障碍病理生理过程复杂，由多因素共同作用，所涉及的患者人群广泛，较差的预后及高发心血管事件是其主要危害。传统的扩张冠脉大血管的治疗方法对其治疗无效，但近有大量研究发现尼可地尔不仅能够扩张冠脉大血管，而且以其独有的K+-ATP通道开放功能，还能有效地扩张微小冠脉、增加冠脉血流，改善微血管性心绞痛，提示合理使用尼可地尔可能是冠心病治疗的新突破。综上所述，冠心病治疗已进入“微血管时代”，而尼可地尔是这个“时代”值得推荐的临床用药。
REVIEW
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