作者：刘炎1，蔡安平2，周颖玲2
单位：1.医院；2.广东省心血管病研究所心内科
提要早发冠心病是冠心病的特殊形式，根据NECP-ATPIII规定：以发病年龄为界限，男性≤55岁，女性≤65岁为早发性冠心病。目前，我国公共卫生已将冠心病的预防及控制列为服务项目内容。国内、外研究表明，早发冠心病有较高的致死率，且发病率在逐年增加，大部分发病急、无先兆，就诊时多为急性冠状动脉综合征甚至猝死。由于早发冠心病对于患者在预后、劳动力丧失等方面造成的伤害远高于晚发冠心病，这个年龄段对很多人来说正是为社会创造价值的*金时期，因此罹患早发冠心病给个人家庭和社会带来巨大的经济压力。多项研究表明，早发性冠心病及晚发性冠心病病因不尽相同，因此，研究和发现早发性冠心病的病因、危险因素，及早及有效的干预一些可控的危险因素已迫在眉睫。冠心病的危险因素错综复杂，目前已提出的冠心病危险因素达多种，早发性冠心病的危险因素有其自身特点，近年来越来越多早发性冠心病危险被发现。现将早发性冠心病危险因素做综述。
目前无论是发达国家还是发展中国家，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已成为危害人类健康的主要疾病。在我国，随着社会的发展，人们生活水平的提高以及生活压力的增大，我国冠心病患者较20世纪80年代发病年龄提前了10岁[1]。冠心病的年轻化严重地危胁了人类的健康，给社会、家庭带来了巨大的负担。早发冠心病是冠心病的特殊形式，根据NECP-ATPIII规定：以发病年龄为界限，男性≤55岁，女性≤65岁为早发性冠心病[2]。目前，我国公共卫生已将冠心病的预防及控制列为服务项目内容。国内、外研究表明，早发冠心病有较高的致死率，且发病率在逐年增加，大部分发病急、无先兆，就诊时多为急性冠状动脉综合征甚至猝死。由于早发冠心病对于患者在预后、劳动力丧失等方面造成的伤害远高于晚发冠心病，这个年龄段对很多人来说正是为社会创造价值的*金时期，因此罹患早发冠心病给个人家庭和社会带来巨大的经济压力。多项研究表明，早发性冠心病及晚发性冠心病病因不尽相同，因此，研究和发现早发性冠心病的病因、危险因素，及早及有效的干预一些可控的危险因素已迫在眉睫。众所周知，冠心病是多机制、多因素参与的复杂过程，目前公认的两大发病机制：脂质代谢紊乱和免疫炎症学说[3]；动脉粥样硬化为冠心病的基础，其是血管内皮功能障碍导致的慢性炎症状态，并加重了糖脂代谢紊乱[4]。Iribarren等[5]研究发现，代谢综合征为早发性冠心病显著的独立危险因素。冠心病的危险因素错综复杂，目前已提出的冠心病危险因素达多种，早发性冠心病的危险因素有其自身特点，近年来越来越多早发性冠心病危险被发现。现将早发性冠心病危险因素做综述。
1性别
HenryC等[6]发现，相同年龄青年人群冠状动脉粥样硬化在男女中发生情况不同，男性比例高于女性。INTERHEART研究中[7]，年龄40岁的急性心肌梗死人群中的冠心病男性、女性患者比例分别是7.2%和2.3%，其中国内分别是5.8%和1.2%，国内刘金祥等[8]对例青年冠心病（≤45岁）患者进行回顾性临床分析，也发现男性比例高于女性（89.33%vs.10.77%）。
2吸烟
烟草中的尼古丁兴奋交感神经，使外周血管和冠状动脉收缩，升高血压，增加心肌耗氧量，同时烟草中的一氧化碳与血红蛋白结合导致血液携氧能力下降，促进血小板黏附和纤维蛋白原浓度升高，从而影响脂代谢，降低高密度脂蛋白胆固醇，导致冠状动脉内斑块形成。同时还可以诱发冠状动脉痉挛，从而促进冠心病的发生。王翠等[9]发现，可控制因素如吸烟在中青年冠心病患者居多占72.0%，且随着吸烟指数增加，冠状动脉病变越严重，提示吸烟是中青年冠心病的重要危险因素。国外研究表明，男性吸烟者总病死率、心血管发病率较不吸烟者增加1.6倍；吸烟者致死性和非致死性心肌梗死相对风险较不吸烟者高2.3倍；且吸烟年限及日吸烟量愈长，冠状动脉病变愈严重，冠心病的发病率和病死率越高[10-11]。多项荟萃分析显示，戒烟使心血管事件总病死率下降36%[12]，因此，戒烟将使早发冠心病患者明显获益。
3原发性高血压原发性高血压（高血压）是冠心病发病的另一重要危险因素。高血压患者长期的高压血流冲击血管壁，血管张力增高，导致动脉血管内膜机械性损伤，弹力纤维断裂，血管内膜损伤和弹力纤维断裂使血脂易于沉积于血管壁，造成动脉粥样硬化。同时，高血压患者交感神经兴奋增强，释放儿茶酚胺增多，可直接损伤动脉血管壁，引起冠状动脉痉挛。患者血压水平越高，患冠心病的危险性越大，原因是由于血压增高可使冠状动脉内膜受损及弹力纤维断裂加重，进一步引起血管壁结构改变，降低冠状动脉自我修复的能力，更容易导致冠心病的发生[13]。
4冠心病家族史
国外文献报道提示，一级亲属的冠心病史（尤其是早发冠心病史）不仅使冠心病患病风险明显增加，而且使发病年龄明显提前，一级亲属有冠心病的人群，其患冠心病风险增加2~10倍，美国年大约有20万患者死于早发冠心病，其中60%的患者一级家属中有冠心病患者[14]。一项包括人的大规模的研究报道结果显示，无论是父方还是母方患有冠心病，且无论发病年龄是多少，其下一代患冠心病的风险都会增加[15]。如果母方在50岁之前就患有心肌梗死，其下一代患有心肌梗死的风险最大，其比值比（OR值）为2.57，可以与吸烟或者是患有糖尿病的风险相当。国内杨惠月等[16]研究中亦发现冠心病家族史与青年早发冠心病相关（OR=4.），是青年早发冠心病独立危险因素。
5糖尿病
糖尿病已被认为是冠心病的“等危症”[17]，也是早发冠心病的独立危险因素。高血糖诱导血管发生动脉粥样硬化等病变[18]主要通过以下2两个方面：（1）减少氧化氮、前列环素的释放，而增加内皮素的释放，损害血管舒缩能力；（2）高糖的直接*性作用可影响内皮细胞复制作用，使血管修复能力下降，最终导致内皮细胞损伤，促进了动脉粥样硬化发展。糖尿病患者常伴有脂代谢异常、胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是糖尿病和冠心病的核心因素，在胰岛素抵抗形成后，通过糖代谢紊乱、血脂异常及内皮功能损伤和纤溶系统异常等的共同作用下，早发冠心病发生。糖尿病患者长期处于高血糖状态下，蛋白质糖基化及氧化作用加剧，而糖基化终产物将促进冠状动脉粥样硬化的进展[19]。
6高脂血症
血脂异常是一类较常见的疾病，是人体内脂蛋白出现代谢异常，包括高密度脂蛋白胆固醇浓度降低、低密度脂蛋白胆固醇浓度升高、总胆固醇浓度升高等。美国Framingham研究证实，冠心病发病与血中低密度脂蛋白胆固醇浓度呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇浓度呈负相关。胆固醇在血中主要以低密度脂蛋白的形式存在，目前公认低密度脂蛋白属于致动脉粥样硬化脂蛋白，其血中浓度越高，动脉粥样硬化的危险性越大；高密度脂蛋白胆固醇浓度具有防治动脉粥样硬化的作用，流行病学资料发现高密度脂蛋白胆固醇浓度1.55mmol/L（60mg/dL）是冠心病的保护因素，血清高密度脂蛋白胆固醇浓度每增加0.40mmol/L（15mg/dL），则冠心病危险性降低2%～3%。高三酰甘油血症会引起低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白胆固醇降低，即脂质三联症，会引起动脉粥样硬化。相关报道称，早发冠心病患者高三酰甘油血症的发生率高于晚发冠心病患者。有研究证实，高三酰甘油是独立于高密度脂蛋白胆固醇外的冠心病危险因素[20]。
7脂蛋白（a）载脂蛋白（a）是一种具有高度基因多态性的糖蛋白；载脂蛋白（a）在肝脏合成后与低密度脂蛋白上的载脂蛋白（B）具有高度亲和力，在肝细胞表面通过二硫键与之相连形成脂蛋白（a）。脂蛋白（a）通过低密度脂蛋白受体途径及非低密度脂蛋白受体途径代谢。脂蛋白（a）参与动脉粥样硬化的发生、发展，在止血、创伤愈合及血管发生中也发挥作用。脂蛋白（a）是冠心病的独立危险因素。年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南一致推荐高心血管病风险或早发心血管病家族史高危人群筛查脂蛋白（a）浓度[21]。目前尚无有效降低血浆脂蛋白（a）浓度的手段，今后应进一步对脂蛋白（a）的生化特性、代谢、生物学功能及特异性靶向治疗进行更深层次的研究，从而降低冠心病风险，这对于冠心病的防治具有重要临床价值。另外，脂蛋白（a）在卒中、糖尿病、高危妊娠、肾病综合征、风湿性关节炎及肿瘤等多种临床疾病中也扮演着重要角色[22]。
8载脂蛋白（B）载脂蛋白（B）在肝脏中合成，是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白的重要组成部分及功能单位，是冠心病的独立风险因素。Sniderman等[23]就血脂浓度对心血管事件的预后进行系统性分析，研究发现非高密度脂蛋白对心血管事件的预测价值优于高密度脂蛋白，而载脂蛋白（B）优于非高密度脂蛋白。代中礼等[24]研究显示，早发冠心病患者载脂蛋白（B）浓度显著性高于对照组，进一步分析显示载脂蛋白（B）是早发冠心病的独立风险因素，提示载脂蛋白（B）对于早发冠心病的发生发展及临床诊断可能具有重要意义。
9肥胖
脂肪组织促进血管内皮慢性炎症发展，导致内皮功能失调和血管损伤[29]。肥胖由其独特的机制引起心血管疾病，如系统炎症，高凝状态、交感及血管紧张素系统的激活同时可引起其他危险因素的发生，如高血压、高血脂、糖尿病等。多项研究中表明，腹型肥胖是冠心病的一个危险因素，尤其是在早发性冠心病。腹型肥胖常常合并高脂血症、高血压及胰岛素抵抗，称为代谢综合征[5]。代谢综合征与早发冠心病的关系密切，相对危险度超过前两个危险因素[30]。
10遗传学
大量分子流行病学研究显示，早发冠心病是一种复杂的多基因疾病，多种遗传因素和环境因素与早发冠心病有关，尤其是与脂质代谢相关的多个基因在冠心病的发生发展中起重要作用[31]。
11低密度脂蛋白受体基因
11.1家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症是低密度脂蛋白受体基因突变导致的一种单基因遗传性疾病，以血浆胆固醇浓度升高、皮肤*色瘤和早发冠心病为主要特征。目前在家族性高胆固醇血症患者中已发现余种低密度脂蛋白受体基因突变和大量单核苷酸多态性[32]，但仍不能解释全部家族性高胆固醇血症患者的致病机制，因此，有关低密度脂蛋白受体基因在早发冠心病中的作用需要进一步研究。
11.2脂蛋白（E）基因
载脂蛋白（E）作为脂蛋白的组成部分和功能蛋白，对血脂代谢起调节作用。Song等[29]进行了一项荟萃分析，此研究包含来自不同研究的个冠心病患者和个对照者，结果显示载脂蛋白（E）e4等位基因携带者冠心病患病率明显高于其他等位基因携带者，可见载脂蛋白（E）e4等位基因与冠心病显著相关。
11.3载脂蛋白（B-）基因
载脂蛋白（B-）是低密度脂蛋白颗粒上的主要载脂蛋白，也是低密度脂蛋白受体的配体，主要功能是结合和转运脂质，介导血浆低密度脂蛋白的降解与清除，在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用。这种由于载脂蛋白（B-）基因发生突变引起的常染色体显性遗传性疾病，命名为家族性载脂蛋白（B-）缺陷症.。该病基因突变集中在载脂蛋白（B-）基因RQ、RC和RW。
11.4载脂蛋白（a）I基因
有研究报道88例60岁以下冠心病患者载脂蛋白（a）I基因PstI3.2kb片段出现的频率为32%，而例对照者仅为4.1%，可见载脂蛋白（a）I基因fI3.2kb片段与早发冠心病有关联。
11.5染色体9p21区域
近年来，多项研究证明染色体9p21上一段DNA所发生的基因变异与冠状动脉疾病的发病有关。一项将小鼠的相应DNA片段删除的实验表明，染色体的这一部分调控距离在大约10万个碱基对之外的两个基因在心脏的表达。同时也表明，血管细胞增殖失调是造成与染色体9p21变异相关的心脏病易感性的原因。9p21风险基因的表达不仅增加冠心病的发病率，同时提高心肌梗死的发病率，并与早发冠心病和再发心肌梗死相关联[30-31]。
11.6内皮型一氧化氮合酶基因
内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）通过合成一氧化氮（nitricoxide，NO）在心血管系统中具有重要作用近年来颇受