4.性别、微血管功能障碍和心血管风险
疑似或确诊缺血性心脏病的女性，尤其是年轻女性，其动脉粥样硬化和阻塞性CAD的患病率均低于男性。但年轻女性的STEMI患病率与男性相似。女性在STEMI之后更常见无法解释的死亡率增高，可能的原因包括血管较细、侧支血流较少、血管僵硬度较高和同时伴有CMD。此外，即使在校正年龄的影响之后，女性具有不成比例的冠状动脉危险因素和合并疾病负担的特征仍非常明晰。然而，危险因素对死亡率的不同影响取决于年龄和性别。与男性相比，女性的2型糖尿病更可能与内皮功能障碍及CMD相关。同样，吸烟对男女性别均属于非常明确的心血管危险因素，但它对60岁以下女性的有害影响更加明显；吸烟同时口服避孕药的年轻女性，其风险增加更为显著。
确实，实验室数据提示，在女性和男性的NO介导微血管舒缩功能调节中，存在复杂的雌激素相关的性别差异。这些结果可能有助于更好地理解女性和男性在流行病学、病理生理学、临床特征、预后和治疗成功率等方面观察到的显著的性别差异。冠状动脉循环的性别差异似乎尤为突出。因此，亟待开发出性别特异性的治疗和预防模式，解决未满足的临床需求。
除此之外，高危妊娠（如妊娠高血压或糖尿病），以及其他与女性生殖周期相关的因素（如多囊卵巢综合征），也会使女性更易患心血管疾病，近期已将此类因素统称为性别特异性心血管危险因素。但尚未明确其与微循环之间的病理学关联。
5.微血管内皮功能障碍和血管痉挛性心绞痛
Maseri等提议将“冠状动脉痉挛”作为变异型心绞痛的基本致病因素，Bugiardini等将“血管张力性心绞痛”定义为弥漫性心外膜冠状动脉收缩，通常收缩≥管腔直径的50%，局限于冠状动脉远端节段，并使心肌的血流供应受限，在冠脉造影显示正常光滑的冠状动脉的情况下引起心肌缺血。对于血管张力性心绞痛，经冠状动脉窦评估冠状动脉血流指标，微循环仍是“罪魁祸首”，提示冠状动脉树的大血管和微血管共同受累，出现功能异常。因此，内皮功能障碍与冠状动脉内输注乙酰胆碱后弥漫性心外膜血管收缩反应并伴不良心血管事件之间显著相关。正如一项针对正常冠脉造影的胸痛女性患者的研究所示，评估内皮功能可能发现动脉粥样硬化发展过程中的早期血管活性功能改变，而非发现动脉粥样硬化病变本身。
6.微血管功能障碍的机械、细胞和分子效应器
6.1血流动力学作用力：压力和剪切应力
血管内壁的内皮层直接暴露于血流动力学作用力。高血压可加速心外膜大冠状动脉内动脉粥样硬化斑块的形成和心脏微血管的内皮功能障碍。高管腔压力引发大鼠孤立的小冠状动脉和小动脉收缩，部分作用是保护远端微循环（包括毛细血管床），以及由于高液压/滤过压力而导致的水肿。同时也引起上游大血管和分叉点的血流速度加快，故而对内皮细胞的剪切应力也随之增加。
血流动力学作用力对内皮细胞具有多种机械和分子信号效应，影响其形态和血管舒缩功能。因此，内皮细胞“感受到”异常物理作用力，并将其“转换”为细胞信号传导事件，进而导致血管损伤。但机械传导和化学信号（如危险因素）之间的相互作用，是如何在不同血管床引发对剪切应力的反应中发挥关键作用的？对此问题的理解仍面临巨大挑战。
6.2炎症
全身性炎症可能是CMD与动脉粥样硬化之间关联的纽带。炎症介导的内皮细胞活化的特征是ROS的生成增加、血小板和白细胞对内皮的粘附，后者由内皮粘附分子（如P选择素）上调和内皮屏障功能破坏所致，这些变化对心外膜冠状动脉内皮具有有害效应，且也可诱发CMD。除解偶联的eNOS之外，ROS/超氧化物的来源是NADPH氧化酶、*嘌呤氧化酶和线粒体呼吸作用。ROS/超氧化物的生成在NO的生物利用度降低中起着关键作用，如上所述，在高胆固醇血症小鼠中，ROS/超氧化物的生成与炎症反应密切相关，可能触发应激活化的蛋白激酶生成，如c-JunN-末端激酶。
炎性内皮活化对其他内皮舒张机制的影响尚不清楚，尤其是依赖于超极化的内皮依赖性舒张原理（EDH型舒张）。EDH型舒张在微循环中至关重要，因此在CMD背景下必须予以考虑。使用不同的心血管危险动物模型进行的实验室研究显示，小动脉中的内皮舒张机制是从NO转变为EDH，而不是反应的整体受损。与之相似，在患病人类的微循环中发现了内皮信号传导的可塑性，提示有其他的机制参与其中。
6.3血小板活化
临床研究支持缺血再灌注期间血小板在微血管水平的作用。在很大比例的患者中，血小板可促使PCI后发生功能性和结构性冠状动脉MVO。
血小板可能通过形成远端微栓子、粘附于再灌注的毛细血管或小静脉内皮、或附着于白细胞，在微血管水平破坏血流，促使血管收缩因子、*性分子和大量炎症介质释放，从而进一步加强内皮单层的活化和循环中白细胞的聚集。
血小板粘附发生于完整的炎症微血管，不需要暴露于细胞外基质物质。氧化应激、内皮细胞激活，以及随之发生的白细胞滚动和稳固的粘附聚集，是微循环中血小板粘附于内皮的共同特征。介导这种相互作用的分子是P选择素和P选择素糖蛋白配体1，或者是糖蛋白Ib和von-Willebrand因子。
粘附于内皮细胞层使血小板转变为推进炎症过程的效应器。血小板从预先形成的颗粒中释放出大量蛋白质，合成生物活性分子（ROS、血栓烷），或使其从膜上脱落（如CD40L），促使表达粘附分子的内皮细胞进一步活化，如促成白细胞与内皮细胞相互作用的细胞间粘附分子1。在诱发炎症相关的微血管血栓形成中，血小板CD40L与内皮CD40受体的相互作用尤为重要，这在野生型和CD40/CD40L缺陷小鼠的小静脉和小动脉中也得到证实。
除通过粘附于内皮发挥效应之外，活化的血小板还可呈递HMGB1（高迁移率族蛋白B1），HMGB1能加强中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophilextracellulartraps，NET）的形成。最近一项对大鼠缺血再灌注的实验室研究显示，NET介导的微血栓形成在心肌“无复流”中发挥较大作用。
6.4自主神经功能障碍
冠状动脉微血管张力定义为基线与最大血管直径的比值，其受到多种机制的调节，包括肌源性张力、相邻细胞施加的代谢调控、内皮功能、循环因子以及自主神经支配。
肾上腺素能神经支配提供了一种调节血管张力的机制，这一机制在运动或出现内皮功能障碍时尤为重要，但对健康的冠状动脉循环中静息血管张力的影响微不足道，这是因为在正常情况下，冠状动脉血流主要受非神经源性机制调节。肾上腺素能受体（α、β肾上腺素能受体）可在血管内皮和平滑肌细胞水平上调节冠状动脉循环。交感神经活性增强可导致对β肾上腺素能受体的刺激，其中α2是冠状动脉微循环中主要的肾上腺素能受体。相反，刺激β肾上腺素能受体可导致血管收缩，但α2受体除外，α2受体大量分布在微血管系统，当它位于内皮细胞上时，与血管舒张相关。
自主神经功能长期失调的特征是交感神经系统和副交感神经系统之间失去平衡。自主神经功能紊乱包括交感神经活性增强（即血管收缩增加），和/或支配心脏和血管的自主神经纤维受损，包括微血管系统。通常，在正常的非神经血管舒张机制受损的临床状况下（如血脂异常、糖尿病），肾上腺素源性的血管收缩愈显重要。即使血管内皮M3受体激活可导致NO合成增加，并随后引起血管舒张，但副交感神经支配在冠状动脉微循环中的作用仍存有争议。
自主神经功能受损导致的血管收缩，与AMI和/或冠状动脉再灌注干预后的CMD之间密切关系。在这方面，一项早期研究显示，β受体阻滞剂可消除伴有冠状动脉阻力增加和弥漫性血管收缩的左心室功能不全（继发于PCI诱发的一过性缺血），支持神经机制引起微血管功能障碍的假说。
7.冠状动脉微循环的评估
目前尚缺乏在人体和动物体内可直视、充分评估冠状动脉微循环的方法。可使用不同的诊断方式进行CMD评估，包括无创方法（正电子发射断层扫描、心肌对比超声心动图、心脏计算机断层扫描和心脏磁共振成像）、有创技术（冠脉造影、多普勒血流导丝、CFR和微血管阻力指数），每种技术都有各自的优势和缺陷（说明见在线补充材料，表S3）。
为了更精确地识别和诊断微血管性心绞痛，ESC提出了一套评估流程（图5）。实际上，初步数据显示，微循环传导受损和小动脉调节异常可能受益于不同的治疗方法。
与之相似，动物模型CMD的评估基本上包括体内无创成像、以有创导管为基础的冠状动脉生理学检查和基于当代组织学的体外检查。研究已证实，CFR、IMR和零流量压力等血流动力学指标是最可靠的评估猪冠状动脉微循环的方法，而猪是研究心脏疾病的一种很好的临床前模型。
图5对非阻塞性CAD患者的冠状动脉生理学有创评估和血管内成像。Ach，乙酰胆碱；ACS，急性冠脉综合征；CAD，冠状动脉疾病；CFR，冠状动脉血流储备；ER，麦角新碱；HMR，充血性微血管阻力指数；IMR，微循环阻力指数；IVUS，血管内超声；MI，心肌梗死；MINOCA，冠状动脉非阻塞性心肌梗死；OCT，光学相干断层扫描；OMT，最佳药物治疗；SCAD，自发性冠状动脉夹层。**冠状动脉激发试验的禁忌包括ACS/MI患者行急诊冠脉造影、妊娠、严重高血压、严重左心室功能不全、心力衰竭（纽约心脏协会Ⅲ级或Ⅳ级）、中/重度主动脉瓣狭窄、冠状动脉左主干狭窄50%、多支血管CAD、血管造影期间突发痉挛；未控制的室性心律失常、肾功能不全、严重支气管哮喘；不久之前使用过硝酸异山梨酯。8.冠状动脉微血管缺血：问题的大小
在过去的二十年间，随着影像学技术在心肌血流灌注评估中的广泛应用，人们越来越意识到，很多患者发生了心肌缺血和MI，但无任何限制血流的动脉粥样硬化性冠状动脉病变。
在文献中，这类患者的发病率差异很大，原因在于对“非阻塞性CAD”的定义不一致。一些分析将其定义为冠状动脉平滑，或冠状动脉管腔内仅有非常小的不规则（管腔狭窄20%），其他多数研究则定义为无明显的（≥50%）冠状动脉管腔狭窄。还有一些定义为无任何严重的（70%）管腔狭窄。并且，估计的患病率受到性别、临床综合征（稳定或急性）、种族和其他研究人群特征的影响，如退伍*人相对于一般人群。
INOCA：INOCA最常用的定义是任何主要冠状动脉腔内狭窄50%，采用这种定义，女性发病率约为47%（34%~65%），男性为30%（14%~36%）。在线补充材料的表S1列出10项大型队列研究的数据，包含超过例患者的血管造影记录。疑似心源性胸痛的女性中，有一半为非阻塞性CAD，在男性中这一比例为三分之一。但将INOCA作为一种女性疾病的概念过于简单化，因为非阻塞性CAD的男女患者绝对数量相当。
MINOCA和急性冠脉综合征：与慢性冠脉综合征相比，诊断为ACS的非阻塞性CAD患者百分比较低，但绝不可忽视。在线补充材料的表S2报告了30个国际队列的数据。将非阻塞性CAD定义为任何主要冠状动脉管腔狭窄50%，其发病率介于2.2%~21.8%之间，发病率受到不同时代AMI定义变化（如纳入高敏肌钙蛋白）、临床背景（MINOCA、STEMI、NSTEMI、非ST段抬高型ACS或不稳定型心绞痛）的影响。其在STEMI患者中的发病率（3%，范围2.2%~11.6%）一般低于NSTEMI（10%，范围8.1%~17%）或非ST段抬高型ACS患者（10%，范围9.2%~12.1%）。MINOCA的平均发病率为8%（范围2.9%~13.8%），多见于NSTEMI患者。该疾病可累及男女人群，但女性似乎更易感，女性MINOCA（或其他ACS）的发病率可达到男性的2~3倍。
无复流现象：这是一种相对常见的并发症，尤其常见于STEMI的情况下。问题的大小取决于其定义。根据心肌梗死溶栓（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）的血流分级，这种情况似乎仅局限于行直接血管成形术人群的5%以下。然而，若采用心肌评估，而非仅仅心外膜灌注评估，发现患病率要高得多。因此，尽管血流恢复到了理想的TIMI3级，但仍在20%~40%的STEMI人群中观察到再灌注不够理想。与再灌注受损相关的因素—尽管达到理想的心外膜再灌注，包括年龄较大、糖尿病、就诊较晚（4小时）、介入前低TIMI血流和就诊时Killip分级较高。近期研究显示，PCI术后慢血流存在明显的性别差异，女性较男性更易受累。
8.1微血管缺血的预后意义
长期以来人们认为，非阻塞性CAD的缺血是一种几乎只有女性受累、不伴有任何严重不良心脏事件风险的临床疾病。然而，21世纪初发表的几项研究显示出争议的结果。AlSuwaidi等报告，42例伴有冠状动脉管腔狭窄40%和严重内皮功能障碍的稳定患者，在2年观察期内有4.8%死亡，2.4%发生AMI，14%接受冠状动脉血运重建治疗。随后对一项ACS伴管腔狭窄50%的大型患者队列的分析显示，随访1年时主要心血管事件（死亡、AMI、卒中、血运重建或严重心绞痛）的发生率12%。这项分析引起了对非阻塞性CAD患者（包括男性和女性）不良预后的