作者：邱竞韩战营王玺卢文杰潘亮孙国举秦小飞王正斌刘光辉王徐乐邱春光
中华心血管病杂志,,47(6):-.
药物洗脱支架（drug-elutingstent，DES）显著降低了冠心病经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）患者的再狭窄率[1]，目前药物支架置入仍然是PCI的标准手段[2]。然而，DES并不能降低死亡率或心肌梗死的发生率[3]，部分原因是晚期支架血栓形成[4]。因为DES释放的抗增殖药物能抑制平滑肌细胞和内皮细胞的增殖，导致内皮化延迟，而DES表面的聚合物涂层引起的炎症反应能促进新生动脉粥样硬化形成。近年来，在冠心病介入治疗中使用药物包被球囊已成为冠心病介入治疗的一个新手段[5,6]，它能在局部提供抗增殖药物的情况下，不留下多聚物或金属支架。以往研究表明，冠状动脉内的多聚物和金属残留可能增加炎症反应和血栓形成的风险、促进新生动脉粥样硬化形成或损伤冠状动脉血管舒缩反应[7]。使用药物包被球囊（drug-coatedballoon，DCB）治疗支架内再狭窄已经有充分的证据[8]，以往的研究也证实了DCB在治疗原位病变的有效性[9]。然而考虑到在大血管病变DCB后可能的急性期不良事件，目前DCB治疗冠状动脉原位病变多局限于小血管。本研究旨在探讨DCB在冠状动脉大血管中的有效性和安全性。
资料与方法
1．研究对象：
回顾性分析年5月至年7月在医院完成的冠心病大血管病变使用DCB治疗的患者共例。DCB选用德国贝朗公司新普利药物包被球囊。大血管的定义为病变参考血管直径2.8mm。排除再狭窄、严重钙化、慢性完全闭塞病变及严重肾功能不全的患者。纳入的冠心病患者均在术前签署介入手术知情同意书。
2．资料收集：
收集入选患者的基线资料，包括年龄、性别、糖尿病史、高血压史、高脂血症史、吸烟史、冠心病家族史、心肌梗死史、PCI史、冠状动脉旁路移植术史、心绞痛史、血压、心率、左心室射血分数、肌酐等。其中，稳定性心绞痛、ST段抬高型和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的诊断依据来自《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（）》[10]。
3．DCB操作流程：
手术过程遵循DCB临床应用中国专家共识建议的操作流程[11]。所有患者均进行标准的双联抗血小板治疗（阿司匹林mg/d+氯吡格雷负荷剂量mg，后为75mg/d，或替格瑞洛负荷剂量mg，后为90mg、2次/d）。对高度狭窄病变先用顺应性球囊进行预扩张，然后选用非顺应性球囊、切割球囊（美国波士顿科学公司）或棘突球囊（日本Goodman公司）扩张病变以减少残余狭窄及严重夹层的发生，从而获得即刻最佳管腔直径。在选择紫杉醇涂层球囊时，球囊-血管直径比为0.8~1.0，DCB的长度比处理后的病变两端各长2~3mm，以避免地理缺失。DCB在7~8atm（1atm=.kPa）下扩张并维持30~60s。对于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行择期PCI患者，如血栓负荷较重，先行血栓抽吸，随后的病变处理方法同上。介入治疗成功的标准是DCB治疗后冠状动脉未见B型以上夹层、残余狭窄30%及血流TIMI≥3级。
如DCB术后冠状动脉发生B型以上夹层或残余狭窄30%，则进行补救性支架置入[12]。DES术后联合使用双联抗血小板治疗3~6个月[13]。如果同时置入支架，则双联抗血小板治疗时间按指南要求进行。
4．随访及观察终点：
在登记后的1、3、6和12个月，对所有患者进行门诊或电话随访，并评估其心绞痛状况和相关的心血管事件。患者在PCI后9个月随访时行冠状动脉造影检查并做冠状动脉造影定量分析（quantitativecoronaryangiography，QCA）。观察终点包括晚期管腔丢失，主要的心血管不良事件（MACE，包括心原性死亡、心肌梗死和靶病变血运重建）。
5．统计学分析：
使用SPSS22.0进行统计分析，计数资料用例（%）表示，正态分布的计量资料用±s表示。
结果
1．患者的基线特征：
本研究共入选例患者，年龄（52.4±10.8）岁，男性79例（77.5%），糖尿病19例（18.6%）。此外，有30例（29.4%）曾发生过心肌梗死，35例（34.3%）有高脂血症。入选患者中45例（44.1%）为稳定性心绞痛，57例（55.9%）为急性冠状动脉综合征（表1）。
表1
例冠心病患者基线特征
2．患者DCB术的基线特征：
例患者中98处病变在预处理后单独置入DCB，不需要额外的支架置入。DCB3.0~3.5mm。65.4%（68/）的病变使用切割球囊，26.0%（27/）的病变使用了棘突球囊。DCB扩张后冠状动脉夹层的发生率为16.3%（17/），其中C型7处，D型1处。6例患者因DCB术后严重夹层而进行补救性支架置入，另外2例患者于介入治疗结束后2h内出现靶血管相关的缺血性胸痛，心电图显示下壁导联ST段压低，造影及血管内超声检查提示靶病变处因血肿导致血流受限而行补救性支架置入（表2）。
表2
例冠心病患者处病变行DCB术的基线特征
3．临床随访结果：
随访（11.3±1.6）个月。例患者中，发生院内急性缺血事件2例（2.0%），5例（4.8%）发生再狭窄，4例（3.9%）行再次靶病变血运重建治疗，其中3例（2.9%）发生在DCB治疗后，1例（1.0%）为补救性支架治疗术后，17例发生夹层的患者有14例完全愈合，3例夹层未愈合，MACE发生率为3.9%（4/）。DCB治疗后的随访期间，无患者发生死亡、心肌梗死或卒中。
4．冠状动脉造影和QCA分析：
例患者中82例（80.4%）完成冠状动脉造影随访，随访冠状动脉造影显示有5例（4.8%）血管再狭窄（表3）。
表3
82例患者的冠状动脉造影定量分析结果
讨论
目前DES置入仍然是冠心病介入治疗的标准方案，但由于血管内永久残留物的存在，仍有较高的再狭窄及晚期心脏不良事件发生率。DCB治疗因无异物遗留，已成为支架内再狭窄的标准治疗方案之一，近期的临床证据亦显示其在原位小血管病变治疗中的优势[14]。DCB携带的亲脂性的紫杉醇利于组织快速吸收，对平滑肌细胞的增殖和迁移有抑制作用，它在组织内存留2周左右，有助于快速内皮化。与DES相比，DCB只需短期双联抗血小板治疗，特别适用于高出血风险患者。另外，DCB治疗后的血管大部分有正性重构发生[15]。
本研究中，靶病变血运重建（targetlesionrevascularization，TLR）率较低，这与以前在原位病变中使用DCB进行的注册研究结果一致[16,17]。随访期内有4例患者发生TLR，总的不良心血管事件发生率（3.9%）较低，这可能成为部分原位大血管病变介入治疗的新手段[18]。然而，DES置入后的MACE发生率随着时间的延长而增加，其主要原因是随时间的推移靶血管再狭窄发生率的增加[19]。相反，Kleber等[15]曾报道冠状动脉病变经DCB治疗后，发生晚期管腔扩大现象[（1.75±0.55）mm比（1.91±0.55）mm，P0.]。DCB治疗原位病变后在大部分患者中，有远期管腔扩大现象，机制尚不清楚。DCB携带的紫杉醇可抑制平滑肌细胞及内皮细胞的增殖，对血管中膜增生也有抑制作用，随着药物的作用，原增生的平滑肌细胞及内皮细胞部分凋亡，带来晚期管腔扩大，与国外研究一致。本研究QCA数据显示59.8%（49/82）的患者出现管腔扩大，这提示在冠状动脉大血管中使用DCB亦可出现"晚期管腔增大"现象。2例患者出现术后早期缺血驱动的血运重建，血管内超声证实为夹层引起的血肿，致管腔狭窄血流受限，并非血栓事件。因此，对于大血管病变如选择DCB治疗，应严格控制严重夹层的发生。本试验中后期更多的使用了切割球囊，以控制严重夹层特别是血肿的发生，确保患者的安全。
PEPCADⅢ中比较DCB+裸金属支架（BMS）与DES的优劣是迄今为止最大的随机对照研究，结果显示DCB+BMS策略并无优势[20]。同样，我们发表的DCB治疗支架内再狭窄的荟萃分析并不支持DCB+BMS策略作为冠状动脉病变DES置入的替代方法[21]。目前已有证据显示DCB+DES策略是有效和安全的，且大大减少再狭窄率。因此，无论是长弥漫病变的杂交治疗，还是DCB术后补救性支架置入，首选DCB+DES，而非DCB+BMS。本研究中，6例患者因DCB术后存在严重夹层而补救性置入了DES，随访期间并未出现支架内血栓、获得性贴壁不良、心肌梗死等不良事件。为了使DCB治疗大血管病变取得满意的效果，必须对病变进行充分的预处理。相对于其他研究，我们更多选用棘突球囊或切割球囊，二者在增加管腔直径急性获得的同时，减少了严重夹层及血肿的发生，且可以提高血管壁对药物的摄取，从而促进药物在内膜和中膜中的渗透，提高了DCB的疗效[9]。近期发表的一项来自国内关于DCB治疗原位大血管病变的研究，共入组例大血管病变患者，其中45例进行了冠状动脉造影随访，其中包括4例急性心肌梗死患者，平均病变长度为15.53mm，为相对简单病变，术中40%的病变使用了切割球囊或棘突球囊，平均随访10个月，无再次血运重建及其他心血管不良事件发生[22]。
总体而言，本研究术中严格执行标准的DCB操作流程，血管夹层的发生率与先前报道的小血管夹层发生率相似。此前有报道称，DCB治疗后急性血管闭合率0.5%[23]，本研究有2例发生早期缺血驱动的靶血管血运重建，但均发生在DCB应用于大血管治疗的早期，随着切割球囊使用的增加及影像学指导的应用，严重夹层及壁内血肿的发生率大大减少，从而进一步减少急性缺血事件的发生。随访期间轻度夹层并没有导致其他不良安全事件的增加，而且大部分已经愈合[24]。
根据DCB治疗后血管造影及腔内影像学的充分评估，必要时行补救性支架置入[25]。值得注意的是，DCB治疗后的补救性支架置入增加了再狭窄的风险，因此并不是最优选择。一项观察性研究使用DES代替BMS作为未达最佳标准的DCB治疗结果的补救措施，结果表明在1年随访期内安全、有效[26]。同样的结果在1个动物试验中也被证实[27]。轻微的夹层可更好地促进药物吸收和晚期管腔扩大。
本研究存在一些局限性。首先，作为单中心的一项回顾性研究，患者数量相对较少。其次，基于DCB使用原则，研究中入选病变大多为简单病变，平均病变长度为12mm，本研究适用于病变预处理后符合DCB使用条件的患者。最后，我们只报告了DCB治疗大血管病变的结果，而没有DCB与目前常规使用DES对比的数据。所以，未来需要多中心随机临床试验来进一步评估DCB与第二代DES在这些适合病变中的疗效。
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