作者:林英忠(广医院)
冠状动脉性心脏病（coronaryheartdisease，CHD），简称冠心病，是一类主要由冠状动脉粥样硬化使冠状动脉管腔阻塞，导致心肌缺血、缺氧的心脏病。据WHO统计，CHD是世界上最常见的死亡原因，其中急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者占CHD住院病人的绝大部分，其疾病谱包括急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction,AMI）、不稳定型心绞痛(unstableanginapectoris,UA)和一部分猝死（suddendeath）病人。AMI合并心源性休克（Radiogenicshock,CS）患者，在过去20年里，随着药物治疗、机械血运重建治疗的进展，急诊经皮冠状动脉成形术和急诊冠状动脉旁路移植技术发展，心脏病监护病房的建立和完善，AMI合并CS住院病死率显著下降，但仍高达50％。最近的SHOCK研究发现部分AMI合并CS患者NYHA心功能分级I级，其平均EF值是30％。但陈旧性心肌梗死患者，扩张型心肌病患者或轻到中度慢性心力衰竭患者即使其EF值低于30％，亦无CS表现。提示AMI并CS并不单纯是由于心室功能减退，还与其它因素有关。ACS患者粥样斑块不稳定，炎症标志物水平会更高，并且增高的程度与预后密切相关。提示ACS的发生发展与炎症有关。他汀类药物在冠心病患者中应用广泛，他汀类药物虽然是一种调脂药，但临床实践的得益并非完全来自于调脂作用，与其具有的包括抗炎作用在内的各种非降脂疗效有关。为此，现将ACS与炎症的关系及其抗炎治疗综述如下。
1、ACS患者多种血清炎症标志物增高，其增高水平与预后有关。ACS是由粥样斑块不稳定引起，这一过程与炎症反应关系密切，ACS是一种慢性炎症性疾病。
1.1MMPs(metalloproteinases,MMP)MMPs是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族,目前已发现的MMPs家族成员有20多种,MMP-9(又称明胶酶B)最为常见。基质金属蛋白酶-9(又称明胶酶B,metalloproteinases-9,MMP-9)主要由炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌,其细胞外基质底物包括明胶IV、V型明胶原、弹性蛋白。其可降解细胞外基质,削弱纤维帽的结构,在促进斑块破裂的过程中有重要的作用这一点已经在不稳定心绞痛和稳定性心绞痛患者冠脉内膜切除标本中,通过免疫染色得以证实[4]。酶谱分析旋切标本中的MMPs活性,发现MMP-9作用最强。临床研究证实急性冠状动脉综合征患者MMP-9水平显著增高,证实了急性冠状动脉综合征是动脉粥样斑块不稳定甚至破裂以及炎症加速的过程。
1.2C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)CRP是肝脏合成的一种急性期反应蛋白,在正常人血清中CRP含量极微,但在急性炎症反应阶段,其含量可迅速增加多倍。急性炎症反应6～8h内,CRP浓度迅速升高,并在48～72h达高峰。Balistreri等报道,心绞痛患者血清CRP浓度明显高于正常人,UAP患者血清CRP浓度高于稳定型心绞痛(SAP)患者,AMI患者血清CRP浓度明显高于UAP患者。颜光涛等也发现经冠脉造影证实的AMI患者血清CRP浓度约为正常人的4倍,提示血清CRP浓度在判断心绞痛和AMI患者病情的稳定性及严重程度上具有重要临床价值。Ziakas等研究表明,在预测UAP和非ST段抬高型心肌梗死患者未来心血管病死亡危险中,CRP独立于其他临床因子。LibdahlB等在FRISC研究中发现不稳定冠状动脉疾病中，远期心源性死亡不但与心肌损伤标志物肌钙蛋白T的水平呈正相关，而且也与炎性标志物hsCRP的水平呈正相关，当血液hsCRP水平小于2mg/L时，心源性死亡率为5.7％；血液hsCRP水平在2-10mg/L时，心源性死亡率为7.8％；血液hsCRP水平大于10mg/L时，心源性死亡率为16.5％。在多回归分析中，肌钙蛋白T与hsCRP都是心源性死亡的独立预后因素。
1.3肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α）TNF-α浓度在判断心绞痛和AMI患者病情稳定性及严重程度上具有一定价值,其变化可反映AMI和UAP患者冠状动脉内血小板活化与凝血系统激活的严重程度。是冠状动脉内皮细胞紊乱、内膜增厚的始动因素。AMI和UAP患者外周血中TNFα浓度明显高于SAP患者及健康人。在从稳定性心绞痛发展到不稳定性心绞痛以及到急性心梗的过程中TNF-α水平有逐渐增加的趋势。
1.4CD40配体(CD40Ｌ)重要的炎症信号通路配体,与CD40结合可促进黏附分子、细胞因子、金属蛋白酶、组织因子等物质的产生,参与动脉粥样硬化斑块主要细胞成分炎症反应的调节。ACS患者外周血可溶性CD40配体(sCD40Ｌ)水平显著高于稳定性冠心病患者,而正常对照组与稳定性冠心病两组之间差异无显著性。
1.5白介素6(IL-6)Gallagher等发现，不稳定型冠心病的血液IL-6水平是增加死亡率强的独立预测指标。在非介入治疗组，IL-6水平≥ng/L时的终点死亡率为7.9％，IL-6水平＜5ng/L时的终点死亡率为2.3％；在安慰剂组，两者为7.9％与2.5％，经已知的危险因素校正后意义仍显著。
1.6血清淀粉样蛋白A(SAA)研究发现，动脉粥样斑块病变愈重，表面温度愈高，hsCRP与SAA的血液水平也愈高。MezakiT等将55例进行冠状动脉造影的病人按Gensin分级的严重程度分为三组，发现有严重动脉粥样斑块的病人，冠状窦与主动脉根部SAA之间的差值较之正常人更高，并且与Gensin分级呈正相关。
2、炎性因子致诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidessyntheses,iNOS）上调，一氧化氮（nitricoxide,NO）产物及过氧亚硝酸盐产生增加，ACS发生
内皮细胞、心肌细胞合成低水平的NO是心肌保护分子。NO通过cGMP依赖型及非cGMP依赖型2种途径作用于心脏，在心肌收缩力调节方面有重要的作用。心室心肌拥有固有型NOS（constitutiveNOS,cNOS）、诱导型NOS（iNOS）2种一氧化氮合酶（NOS）亚型。cNOS有神经型NOS（nerralNOS,nNOS）和内皮型NOS（endothelialNOS,eNOS），cNOS只产生小量的NO。在生理条件下，nNOS和eNOS在心肌细胞中持续低水平表达，合成低浓度的NO。在病理过程中，如创伤或暴露于炎性介质，如脂多糖，TNF－α，白介素－1后，表达病理水平的iNOS。AMI补体激活、炎性细胞因子通过极联(瀑布cascade)效应引发更多的细胞和细胞因子连锁反应，导致全身炎症反应综合征，导致CS。动物试验模型中，在AMI后及随后的再灌注中可检测到高水平的iNOS和NO。免疫组化发现巨噬细胞是产生iNOS的主要部位，梗死的心肌细胞也产生iNOS。用特异性iNOS抑制剂－S甲基异硫脲硫酸盐（SMT）可明显增加局部冠脉血流，并改善左室功能。
iNOS所致心肌收缩功能障碍机理、高水平NO的有害作用机理尚不完全清楚，可能与钙释放通道活性有关，通过降低心肌儿茶酚胺敏感性，导致心肌收缩力下降，发生心衰。Ziolo等在成年大鼠上注射脂多糖（LPS）诱导iNOS表达，注射LPS后取出大鼠心室肌，用共焦显微镜测定钙火花频率（CaSpF），了解兰尼碱受体（RyR）开放情况，及瞬间钙。发现在正常心肌细胞中没有iNOS的表达，在腺苷酸环化酶激动剂福司柯林作用下CaSpF可明显增加，而在有iNOS表达的LPS心肌中该作用被明显抑制（±14sparks/pls），与正常心肌细胞比较无明显差异。他们在一例65岁因缺血性心肌病行心脏移植的患者原心脏的游离心肌细胞做了同样的试验，发现结果相同。认为NO影响磷脂双分子层RyR的活性，与抗肾上腺素作用有关。NO在心肌细胞中的抗肾上腺素作用，不影响心肌的基本功能，而是使其对儿茶酚胺刺激敏感性降低。iNOS/NO诱导的RyR活性下降可能是人心衰时儿茶酚胺敏感性降低的机理。由于收缩期CaSpF的减少及全细胞瞬时钙的减少，iNOS上调β－肾上腺素激活肌浆网RyR能力下降。NO通过非cGMP依赖型途径（NO－和/或依赖过氧亚硝酸盐的氧化还原修饰）减弱RyR的作用。
钙通过兴奋－收缩耦联调节心肌收缩力。患病的心脏表现出收缩功能下降，大多出现儿茶酚胺敏感性下降。β－肾上腺素激活刺激腺苷酸环化酶，增加cAMP，激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）。很多关键的兴奋－收缩耦联都是通过PKA磷酸化，如肌浆网RyR。认为NO许多*性反应是由NO和过氧化物反应的产物－过氧亚硝酸盐介导的。
3ACS的抗炎治疗
3.1他汀类药物他汀类药物可以通过抗炎机制来降低急性冠脉事件的发生率，已广泛用于冠心病的一级与二预防，已经征实他汀类药物在ACS中应用有降低死亡率与并发症的效果。他汀类药物确切的抗炎机制较为复杂，目前仍不十分清楚。
Nicholls等研究发现，负荷剂量的他汀类药物可以使冠状动脉动脉粥样斑块明显减退，许多的临床随机试验已经证实他汀类药物可以预防心血管事件。有数个重要的临床试验证实他汀类药物治疗6个月以上即可减少心脏事件。上述结果表明，他汀类药物治疗显著降低冠心病患者心脏事件发生率。提高冠心病患者他汀类药物受治率是治疗关键。努力提高冠心病患者他汀类药物受治率应作为当前冠心病防治工作重要任务切实加强。
动脉粥样硬化血栓形成是一个源于脂质的全身免疫炎症反应。本研究结果显示，尽管他汀类药物治疗冠心病患者LDL-C达标率不高（27.7％），但他汀类药物治疗LDL-C未达标冠心病患者LDL-C水平仍显著低于非他汀治疗未达标者，心脏事件发生率也显著低于非他汀类药物治疗未达标者，与他汀类药物治疗LDL-C达标患者相近。这可能与他汀类药物独立于降脂作用之外的其他作用有关。有报道他汀可增加血管内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达及活性，继而使一氧化氮（NO）水平增高；还可通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K/Akt）途径增加EPC分化，增加EPC从骨髓中动员入外周循环，减少EPC的凋亡，从而使DM患者心脏事件发生率降低。本课题组研究结果显示，他汀类药物治疗LDL-C达标的冠心病患者仍有1/3发生ACS，提示冠心病患者心脏事件的发生，除脂质代谢障碍原因之外，还可能有其他因素的作用，内皮功能损伤与障碍可能是原因之一，值得深入研究。
3.2NOS抑制剂NOS抑制剂抑制NO合成，有很多种，包括L－精氨酸类似物，肾上腺皮质激素，氨基胍，异硫脲类似物，脒类及环脒类化合物等。目前试用于临床治疗CS的NOS抑制剂为L－精氨酸类似物，包括甲基－L－精氨酸（LNMMA）,硝基－L－精氨酸甲基酯（L-NAME）,属NOS竞争性抑制剂。
Cotter等将30例顽固性CS患者随机分为对照组（n＝15），使用常规治疗。L-NAME组（n＝15）在常规治疗基础上加用L-NAME，1mg/Kg静推继而1mg/Kg/h持续静滴5小时。结果1周病死率L-NAME组是20％，对照组60％；30d病死率在L-NAME组是27％，而对照组是67％（P＜0.05）。一周内死亡的患者大部分死于进行性多器官衰竭及休克。治疗后一周至一个月时间里，L-NAME组有一例死于PCI后冠脉搭桥合并症，对照组有一例发生猝死。与对照组比较，L-NAME组治疗后24h平均动脉压明显升高（66±13mmHgvs86±20mmHg，P＜0.05）。24h尿量，L-NAME组较前增加±78ml/h而对照组较前减少12±87ml/h（P＜0.）。与对照组比较，L-NAME组在IABP、机械通气使用时间上均明显缩短。认为NOS抑制剂治疗AMI合并持续性CS患者有效。
3.3补体C5抑制剂COMMA研究将例AMI患者随机分为pexelizumab1组、2组及对照组。在球囊扩张前，Pexelizumab1组使用Pexelizumab（一种补体C5单克隆抗体）2.0mg/kg静推，Pexelizumab2组使用Pexelizumab2.0mg/kg静推后用每小时0.05mg/kg静滴，共用20h。以上患者均接受了PCI治疗，及其他必要的药物治疗，大部分患者还接受了GPⅡb/Ⅲa（abciximab）治疗。以CK、CK-MB来评估梗死面积情况。结果发现：与对照组比较，单纯静推pexelizumab可以抑制补体激活长达4h，而静推继而静滴pexelizumab可以抑制补体激活24h，但36h后恢复治疗前水平。与对照组比较，pexelizumab2组可以明显降低90dAMI患者的病死率，相对病死率较少70％，绝对病死率减少4.1％。pexelizumab1组病死率介于对照组和pexelizumab2组之间。认为pexelizumab可以抑制补体的激活，降低AMI病死率，但不减小梗死面积。COMPLY研究[25]纳入例AMI患者，随机分为pexelizumab1组、2组及对照组。pexelizumab1组患者在接受溶栓治疗的同时或之前10min（中位数）使用Pexelizumab2.0mg/kg静推，Pexelizumab2组使用Pexelizumab2.0mg/kg静推后每小时0.05mg/kg静滴，共用20h。结果：Pexelizumab不能减少临床不良事件（如：心源性休克、卒中）发生，但可以明显降低病死率。
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