《替格瑞洛临床应用中国专家共识》
亮点解读
」《替格瑞洛临床应用中国专家共识》于今天（2月24日）在《中华心血管病杂志》正式发表，《门诊》杂志特别邀请到共识制定的负责人韩雅玲院士，请她围绕该共识的制定思路和具体内容进行全面解读。
医师专访INTERVIEW
﹀
﹀
﹀
《门诊》
《替格瑞洛临床应用中国专家共识》（以下简称共识）的制订，为指导我国冠心病患者规范化使用抗血小板药物提供了充分的证据。请问在共识制定过程中，专家组对共识的内容是如何梳理的？
韩雅玲院士
替格瑞洛是一种新型强效的P2Y12受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后。替格瑞洛自年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。
PEGASUS研究证实，与单用阿司匹林相比，90mg和60mg替格瑞洛均能够显著降低既往1～3年内有心肌梗死（MI）病史的稳定性冠心病患者的MACE，同时不增加非致死性颅内出血或致死性出血，60mg替格瑞洛的出血和其他副作用似乎更低。因此，对于出血风险较小的既往有心梗病史的稳定性冠心病患者，推荐长期使用新型抗血小板药物替格瑞洛60mg。PEGASUS研究为扩展替格瑞洛临床应用的适用范围提供了证据。
无论对于ACS患者还是既往心梗的稳定性冠心病患者，使用替格瑞洛相比标准治疗，均显著降低了MACE事件。自替格瑞洛年11月在中国获批，虽然已得到中国STEMI、NSTE-ACS、PCI指南的推荐，但临床应用经验相对不足，制定此共识的目的就是为了指导一线临床医师如何合理使用替格瑞洛，碰到具体问题如何正确处理。同时此共识还囊括了部分我们国内医师做的一些替格瑞洛研究，比如我们中心牵头完成的例服用替格瑞洛ACS患者疗效和安全性的回顾分析，丰富了替格瑞洛在中国使用的证据。
《门诊》
抗血小板治疗是冠心病管理的基石。而双联抗血小板治疗（阿司匹林＋P2Y12受体拮抗剂）是ACS和／或PCI患者的标准治疗。目前，临床上常用的P2Y12受体拮抗剂是氯吡格雷和替格瑞洛，请您从作用机制方面分析一下替格瑞洛与氯吡格雷的优劣。
韩雅玲院士
可以从七个部分分析替格瑞洛的作用机制及特点。
1.替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素PC19基因型的影响，平均绝对生物利用度36％。
2.研究显示，在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2h，半衰期为10.9～14.9h。
3.替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性总结如下：
4.针对稳定性心肌缺血患者的ONSET/OFFSET研究显示，给予负荷剂量0.5h后，替格瑞洛组血小板聚集抑制（IPA）达41％，氯吡格雷组仅为8％；负荷剂量2h后，替格瑞洛组98％的受试者IPA＞50％，90％的受试者IPA＞70％，而氯吡格雷组IPA＞50％和＞70％的患者仅分别为31％和16％。
5.在中国ACS患者中进行的小样本研究显示：替格瑞洛较氯吡格雷显著提高0.5、2、8、24h及6周时这5个时间点的IPA，替格瑞洛组2h的IPA为氯吡格雷组的4.9倍（48.2％vs.9.8％），24h的P2Y12反应单位（PRU）＜的患者比例为％，而氯吡格雷组为75.9％。
6.替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆结合，起效快、失效也快，可有利于减少出血风险以及出血的处理。
7.替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外，还可以通过抑制腺苷转运体ENT1，特别是在缺血和组织损伤处，提高血浆中腺苷的浓度，增加腺苷介导的心肌保护、血管扩张和额外的血小板聚集／活化抑制作用。总之，与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果。
《门诊》
STEMI患者由于起病急、病情重，对于此类患者无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用快速、强效的抗血小板药物治疗均可改善临床预后。共识对这类患者的应用建议是什么？而NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，两者发病机制及临床表现相似，但严重程度不同。与STEMI患者相比，替格瑞洛在NSTE-ACS患者中的应用有哪些异同？
韩雅玲院士
本共识对STEMI患者的应用建议如下：1.替格瑞洛尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量mg，然后维持剂量90mg、2次／d；2.若患者无法整片吞服，可将药物碾碎冲服或鼻胃管给药；3.替格瑞洛与阿司匹林联合使用至少12个月。
这些建议的推荐依据来源于循证医学证据。首先，PLATO研究STEMI亚组分析结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷降低心血管事件复合终点风险（9.3％vs.11.0％，P＝0.02），结果与PLATO整体结果一致。其次，ATLANTIC研究提示院前尽早给予负荷剂量替格瑞洛，与院内给药相比，可显著降低PCI术后24h内（0％vs.0.8％，P＝0.）及30d内（0.2％vs.1.2％，P＝0.02）支架血栓风险，且不增加出血，但对PCI术前TIMI血流及心电图ST段回落并无明显改善。此外，MOJITO研究证实，在STEMI患者中将替格瑞洛碾碎服用较整片服用可以提供更早的血小板聚集抑制效果，且不影响替格瑞洛的安全性。因此美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局均已批准替格瑞洛碾碎后冲服或鼻胃管给药用于无法整片吞服的患者。
另外对于NSTE-ACS患者，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。对NSTE-ACS患者的应用建议：1.对于缺血性风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg，2次／d）；2.对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞（负荷剂量mg，维持剂量90mg，2次／d）；3.替格瑞洛与阿司匹林联合使用至少12个月。
《门诊》
PLATO研究NSTE-ACS亚组入选的11,例患者中，有5％的患者在入组后10d内接受了CABG治疗。请问对于拟行CABG治疗的ACS患者的抗血小板治疗方案应如何制定？
韩雅玲院士
我们知道，抗血小板治疗与CABG患者围手术期及术后二级预防的效果密切相关。合理的抗血小板治疗能提高术后移植血管的通畅率，改善患者的生存率。相关研究证实，替格瑞洛降低CABG术后死亡风险，可能与其减少心血管疾病、出血及感染造成的死亡有关。
因此共识中对拟行CABG治疗ACS患者的应用建议：1.ACS患者择期行CABG，术前常规停用替格瑞洛5d；若患者存在缺血高危因素（如左主干或近端多支病变），可于术前5d停用替格瑞洛，用静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂行过渡治疗；2.术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用；3.CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗。
《门诊》
我们注意到，共识中除了对STEMI、NSTE-ACS及拟行CABG患者的应用建议外，对替格瑞洛在ACS特殊人群的应用也做了特别说明。请问哪些患者属于ACS特殊人群？为何要针对ACS特殊人群做特别说明？
韩雅玲院士
ACS特殊人群包括ACS合并糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、复杂冠状动脉病变、≥75岁高龄、CYP2C19基因多态及残余血小板反应性增高、接受非心脏外科手术患者等，这些患者的血栓和出血风险相对增高，应用抗血栓药物在效果和安全性方面与普通人群可能会存在差异，分述如下：
1.糖尿病患者：糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，心肌梗死风险增高1.4倍。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险。及时增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高。因此，抗血小板治疗首选替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg、2次/d）与阿司匹林联合应用至少12个月。
2.CKD患者：CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并CKD的患者，其缺血风险和出血风险均显著增高。但是，替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1％，受肾功能影响较小。因此，对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。但是替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎。
3.复杂冠脉动脉病变患者：包括解剖学因素中的高危冠状动脉病变以及部分中危冠状动脉病变，包括弥漫性（长度＞20mm）、近端节段极度弯曲或极度成角（＞90度）病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。PLATO研究结果提示，ACS患者不论是否存在复杂冠状动脉病变，均能从替格瑞洛治疗获益，但复杂病变患者绝对获益更大，因此应首选替格瑞洛。
4.高龄ACS患者：临床情况复杂，合并疾病多，死亡风险高，抗栓治疗和血运重建治疗的并发症发生率高，风险/获益比存在争议。高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考虑生理年龄，还应体现个体化原则。对于≥75岁的高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险。
5.CYP2C19基因多态及残余血小板反应性增高患者：目前大多认为氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性等因素相关，临床中约18％～45％的患者为氯吡格雷中间代谢型，2％～15％为氯吡格雷慢代谢型，这两型均与氯吡格雷低反应性显著相关。而在亚洲，中间代谢型（约50％）、慢代谢型（约13％～23％）的患者比例远远高于欧美国家。对于已知CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残余高反应者，如无出血高危因素，双联抗血小板治疗应优选替格瑞洛。
6.接受非心脏外科手术患者：（1）抗血小板方案的调整应充分权衡外科手术的紧急程度和患者出血-血栓的风险，需多学科医生会诊选择优化的治疗方案；（2）对于支架植入术后4～6周行紧急非心脏外科手术患者，建议继续双联抗血小板治疗，除非出血的相对风险超过预防支架血栓的获益；（3）择期外科手术尽量推迟至裸金属支架植入后4周（最好3个月）、药物洗脱支架（DES）植入后12个月（新一代DES术后6个月，稳定冠心病出血风险较高者DES术后可1～3个月）；（4）对于心脏事件危险较低的患者，术前5～7d停用阿司匹林和替格瑞洛，术后保证止血充分后重新用药；（5）对于心脏事件危险较高的患者，建议不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5d；其中出血风险低危者，建议不停用阿司匹林和替格瑞洛。
《门诊》
临床实践中，应用替格瑞洛会出现出血、呼吸困难等不良反应，针对这些情况，应该如何处理？此时是否需要考虑换药？
韩雅玲院士
针对以上提及的不同情况需要给患者制定个性化的治疗策略。
1.针对出血患者替格瑞洛的临床应用建议：（1）充分评估出血风险；综合考虑既往出血病史、是否合并出血高危疾病、现有检查结果与出血风险评分；（2）出血高危患者，如近期创伤∕手术、凝血功能障碍、活动性病理出血（如消化性溃疡和颅内出血）、颅内出血病史或中―重度肝损伤的患者禁用替格瑞洛；（3）有上消化道出血病史，≥75岁高龄，联用华法林、类固醇、非甾体类抗炎药，幽门螺杆菌感染的患者，应合用质子泵抑制剂（PPI）；（4）对于近期接受过冠状动脉造影、PCI、CABG或其他手术操作且服用替格瑞洛的患者，一旦出现低血压，即使未发现出血迹象，仍应怀疑出血可能；（5）替格瑞洛使用过程中发生的出血，应根据出血部位及严重程度进行处理：轻微出血应尽可能采用局部压迫或药物止血，除非出血风险大于缺血风险，不建议停用替格瑞洛；严重或危及生命的出血，应停用替格瑞洛及所有P2Y12受体抑制剂，在积极对症支持治疗的基础上，使用止血药物或输注新鲜血小板；出血控制后，当临床判断安全时，应尽快恢复替格瑞洛的使用。
2.针对呼吸困难患者替格瑞洛的应用建议：（1）有哮喘∕慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛；（2）替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，并排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；（3）如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；替格瑞洛相关的呼吸困难常在用药后早期出现，多数患者可以耐受或在3d内自发改善，鉴于停药或换药会使ACS高危患者的血栓风险增加，故需谨慎。在排除其他原因后，如呼吸困难持续3d仍不缓解，可考虑换用氯吡格雷。（4）如果呼吸困难较轻且患者能耐受，可继续替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。
此外，RESPOND研究证实由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对值增加26.4％，而由替格瑞洛换为氯吡格雷时，会使IPA绝对值下降24.5％。PLATO研究也证实，替格瑞洛治疗患者远期预后由于氯吡格雷。因此从药物经济学角度分析，相比氯吡格雷，中国ACS患者使用替格瑞洛具有较好的效价比。
《门诊》
从临床应用的安全性及有效性角度考虑，您认为有关替格瑞洛的应用研究在哪些方面的应用还缺乏有效证据支持？从疾病本身考虑，您认为替格瑞洛在中国人群中的应用研究，更应该注重哪方面的研究？
韩雅玲院士
不断更新的循证证据是指南∕共识制定的基础，为了在中国急性冠脉综合征患者救治中获得更多的证据，在替格瑞洛进入中国后，临床医师及研究人员进行相关药物研究的脚步并未停止。年6月，大禹研究正式启动，这是一项多中心、单组、开放标签的Ⅳ期临床研究，旨在评估中国急性冠脉综合征患者应用替格瑞洛的主要心血管事件发生率及药物安全性。其主要终点为12个月内发生的心血管死亡事件及MI事件。次要终点为12个月内发生的主要出血事件。目前已完成例中国ACS患者的入组。在入组后，给予每例患者替格瑞洛90mg每日2次，目前正在进行1年的随访。希望替格瑞洛能为中国ACS患者带来更加有力的拯救。
“应龙研究”主要是收集ACS患者替格瑞洛真实世界的使用证据，这将为评估替格瑞洛在中国患者中的安全性及疗效产生重要影响。
其他有待临床开展的研究方向，如替格瑞洛在中国稳定性冠心病患者中使用的疗效及安全性问题，替格瑞洛单药使用的效果及安全性评估等。
医师简介
韩雅玲中国工程医院心内科主任主任医师、教授、博士生导师全*心血管病研究所所长
医院终身荣誉院长。兼任中华医学会心血管病学会候任主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会候任会长、全*重点实验室主任、美国心脏病学会专家会员（FACC）、欧洲心脏病学会专家会员（FESC）及英国CardiovascularTherapeutics杂志副主编。曾牵头BRIGHT、TRACK-D、ILoveIt2、CREATE等多中心、大规模临床研究，并应邀在ACC、ESC、TCT等重要国际学术会议上报告研究结果。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、*队及省部级一等奖5项，以通讯作者发表论文余篇，其中SCI文章余篇，包括国际著名期刊JAMA、JACC等。
END本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
门诊新视野｜《门诊》杂志官方