本文阐述了动脉粥样硬化斑块和ESUS之间存在显著相关的病因学证据，同时列举了可能有助于识别与ESUS相关斑块的诊断方法，讨论了降低相关卒中风险的策略，并强调了该领域未来的研究方向。
不明原因栓塞性卒中≠隐源性卒中？
隐源性卒中指病因不明的缺血性卒中。它是一个由三个患者亚组组成的异质性组，包括：①由于诊断检查不完整而导致卒中病因未知的患者（典型示例为濒死患者）；②由于在诊断检查期间发现了多种潜在病因而导致卒中病因不明的患者（典型的例子是与心房颤动（AF）和梗死同侧的颈动脉高度狭窄的患者）；③尽管进行了适当的诊断检查，但卒中病因仍未确定的患者。
近年来，不明原因栓塞性卒中（ESUS）指上述隐源性卒中的最后一组患者。ESUS定义为非腔隙性卒中（即皮质、小脑、脑干或皮质下梗死直径1.5cm），且未从心脏或供血动脉缺血区域识别出任何栓塞源或中或发现其他任何明显的病因。
隐源性卒中和ESUS不是同义词，不应混合。在描述符合ESUS标准的原因不明的缺血性卒中患者时，应首选术语为ESUS，而不是隐源性卒中。
隐匿性AF被认为是大多数ESUS患者的主要原因。ESUS的另一个重要栓塞来源是颈动脉、椎基底动脉和颅内动脉或主动脉弓的动脉粥样硬化斑块——统称为心上型动脉粥样硬化（图1-3）。越来越多的证据表明，心上型动脉粥样硬化的作用比最初认为的要大。
图1心脏、主动脉弓、颈动脉和椎动脉的示意图，包括其颈段和颅内段，一直到Willis环。动脉粥样硬化沉积物通常在主动脉弓、颈动脉和椎动脉起始部、颈动脉分叉处、颈动脉虹吸部和颅内椎动脉以及基底动脉中形成。
图2正常颈动脉分叉和具有钙化动脉粥样硬化斑块的颈动脉分叉的血管内和拉伸计算机断层扫描血管造影图（CTA）。上排显示正常的颈动脉分叉。下排显示带有钙化动脉粥样硬化斑块的颈动脉分叉。*色箭头指向钙化的动脉粥样硬化斑块。
图3在升主动脉管腔内发现血栓（箭头），可能是由于血栓下方的钙化动脉粥样硬化斑块破裂所致。该血栓碎片导致CT灌注扫描（CTP）可见的右侧大脑中动脉卒中，伴微小梗死（红色）和大半暗带（绿色）。颈动脉斑块及其高危影像特征
非狭窄性颈动脉斑块这一术语在文献中经常被用来描述颈动脉斑块轻度狭窄的患者，这显然是一个误称，因为确实存在一定程度的狭窄。
有证据表明，颈动脉狭窄程度越高，血栓栓塞风险就越高。TOAST分类是目前使用最广泛的卒中病因学分类，它通过使用50%动脉粥样硬化狭窄的任意阈值来指定斑块在缺血性卒中患者中的病因学作用，而狭窄程度较低的患者归类为未确定原因。然而，一些颈动脉斑块患者由于其动脉粥样硬化病变而导致缺血性卒中。因此，在这种情况下，大动脉粥样硬化性卒中的比例就会被低估。
卒中病因学分类试图解决这一限制，特别是在缺血性卒中的ASCOD表型分析中，颅内外动脉供血区存在同侧动脉粥样硬化狭窄50%伴腔内血栓被认为是潜在原因，而在原因分类系统中，当临床相关颅内外动脉直径缩小50%伴斑块溃疡或血栓形成时，就可以认为大动脉粥样硬化是明显原因。
此外，近年来先进的成像方法使斑块易损性及其更高栓塞风险的可能性得以表征。这对ESUS患者来说是非常重要的，因为它可能意味着因果关系。斑块内出血、富含脂质的坏死核心、斑块新生血管形成、斑块厚度、斑块体积以及包括薄盖帽和溃疡在内的表面形态均可用于该方向（图4）。
图4ESUS患者心上型动脉粥样硬化的患病率及影像学评估方法心上型动脉粥样硬化与ESUS的病因学关联
?颈动脉斑块在梗死的同侧比对侧更普遍
越来越多的证据表明，同侧颈动脉斑块比对侧更普遍。在近期的一项NAVIGATE-ESUS试验的探索性分析中，颈动脉斑块出现在缺血性卒中患者的同侧比对侧更常见（65%vs.8%）。在同样的分析中，同侧颈动脉狭窄的发生率也高于对侧（51%vs.17%）。来自亚洲、欧洲和美洲的小规模研究也报告了类似的结果。。
?颈动脉斑块是卒中的竞争病因
如果颈动脉斑块确实是ESUS的重要病因，则可以合理预测此类患者中其他已确定潜在栓塞源的患病率较低。有新的证据支持了这一假设。最近，AF-ESUS研究表明，与无颈动脉斑块的ESUS患者相比，在有颈动脉斑块的ESUS患者中发现新的AF的频率较低。
?ESUS的血凝块成分
ESUS是一组异质性疾病，可由多种血栓疾病引起，其中一些疾病可因血流停滞而形成红色血栓，如AF和心房心脏病。而其他可能与斑块溃疡伴局灶性血小板聚集（如颈动脉或主动脉弓动脉粥样硬化斑块）导致的白色血栓相关。
最近，一项对机械取栓过程中取出的连续栓子的分析显示，大动脉粥样硬化和隐源性卒中患者具有相似比例的富血小板凝块，明显高于心源性栓塞患者。这在很大程度上支持心上型动脉粥样硬化是ESUS卒中原因的论点。
ESUS及心上型动脉粥样硬化患者的治疗
?动脉介入
随机试验的荟萃分析显示，对于有症状的非狭窄性颈动脉斑块患者，颈动脉内膜切除术与标准药物治疗相比并无益处。因此，颈动脉血运重建适用于狭窄50%的患者。尽管如此，欧洲血管外科学会仍然建议，对于狭窄＜50%的有症状患者，如果接受了标准药物治疗并在卒中医师和血管介入医师之间进行了多学科团队审查后仍反复发作，则可以考虑进行颈动脉内膜切除术或支架置入术（IIb类，C级推荐）。影像学上易损斑块的存在以及其他患者特征（例如，有症状的外周动脉疾病和颈内动脉狭窄50%的患者在首次非心源性卒中后复发的风险较高）可以为此类决定提供依据。
?药物治疗
药物治疗对于ESUS和动脉粥样硬化斑块患者预防复发性卒中至关重要。由于在这一特定人群中尚无设计较好的随机试验。因此，任何关于最佳治疗建议都是根据高度狭窄患者的相关证据推断得出的。抗血栓和降脂治疗构成了这些患者药物治疗的基石。
动脉粥样硬化斑块溃疡形成后形成的血栓主要由血小板组成，因此对抗血小板的反应更好。几十年来抗血小板治疗一直是抗血栓治疗的主要手段，尽管存在出血的额外风险，但在前2-4周更积极的抗血小板治疗似乎特别有益。
在最近的一项NAVIGATE-ESUS队列的探索性分析中显示，口服抗凝剂在作为单药治疗ESUS和颈动脉斑块慢性期患者的作用并没有显示出有益的效果。然而，小剂量利伐沙班与阿司匹林联合应用似乎对颈动脉狭窄50%的患者有显著的有益作用，并有望改变临床实践指南。由于COMPASS试验中未纳入颈动脉斑块导致狭窄50%的患者，因此，对于这一治疗策略在该患者组中的作用没有强烈的建议。对于高危斑块或复发性缺血性卒中患者，尽管出血风险会明显增加，但仍可考虑使用。
缺血性卒中患者被认为是进一步发生脑血管事件和死亡的高危患者。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）的最新指南建议低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）对于基线降低≥50%，LDL-C目标为55mg/dL。
虽然过去有人对极低的LDL-C水平提出了担忧，但目前还没有发现极低的LDL-C视屏的不良反应[例如1mmol/L(40mg/dL)]。生活方式的调整和强化他汀类药物治疗是实现这一目标的初始步骤；如果未达到，应加用依折麦布和PSCK9抑制剂。
心上型动脉粥样硬化斑块可能对强化降脂治疗产生良好疗效，这与GLAGOV（血管内超声测定的PCSK9抗体斑块消退的全球评估）试验中报告的结果类似。其中，与安慰剂相比，在他汀类药物治疗的冠心病患者中添加依洛尤单抗导致治疗76周后冠状动脉粥样硬化体积百分比下降幅度更大。
?生活方式干预
经过几十年有限的证据和ESUS患者具体数据的缺乏，生活方式改变和患者教育最近在一般卒中人群中建立了强有力的证据基础。此类干预措施可改善对危险因素的控制，并可能减少长期残疾和脑血管复发的风险。未来研究的方向
心上型动脉粥样硬化在ESUS患者中作用的证据越来越多，但仍有许多问题没有得到解答。重要的一点就是评估斑块特征在卒中风险分层及随后在临床决策中的价值。一些正在进行的前瞻性研究有望为该主题提供更多的证据。
其次，这些患者抗血栓治疗的最佳强度尚不清楚。对颈动脉狭窄患者进行更积极的抗血栓治疗，可在TIA和轻度卒中后的早期阶段以及稳定慢性阶段获得更多益处。在COMPASS试验中，小剂量利伐沙班加阿司匹林对缺血性结局的影响超过了稳定型动脉粥样硬化患者出血结局的相关增加。然而，在颈动脉斑块轻度狭窄的ESUS患者中，即使具有高风险特征，栓塞风险也可能不那么高，这可能导致缺血结果的绝对风险降低。因此，有必要进行进一步的研究来证实具有高危特征的动脉粥样硬化斑块的ESUS患者可以从更积极的抗血栓治疗中获益这一假设。
再者，可以在这一人群中研究新的抗血栓药物，如凝血因子XIa抑制剂。目前，AXIOMATIC-SSP试验（口服凝血因子Xla抑制剂预防急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后接受阿司匹林和氯吡格雷的新发缺血性卒中患者）旨在确定在急性脑卒中和颈、颅内或主动脉粥样硬化患者的卒中二级预防中，在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用口服凝血因子XIa抑制剂是否比标准治疗更有效。
结论
越来越多的证据强调心上型动脉粥样硬化是ESUS的病因。先进的影像学方法可用于识别栓塞风险高的斑块。随着高级成像在临床实践中的广泛实施，识别由于狭窄50%的易损动脉粥样硬化斑块导致卒中的患者将变得越来越容易，因此，此类卒中将归类为大动脉粥样硬化性卒中，而不是ESUS。
随着人们越来越有效可靠地识别卒中的实际病因，ESUS一词有望逐步缩小。而新的抗血栓治疗策略在这些患者中的作用还需要在随机对照试验中进行评估。
文献索引：SupracardiacAtherosclerosisinEmbolicStrokeofUndeterminedSource-Medscape-May07,.
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