作者：沈祥礼、李岚、马骏、张保俭、葛振嵘、刘旭正、祖丽比娅、何义、姜述斌
文章来源：中华心血管病杂志,,49：网络预发表.DOI:10./cma.j.cn--
摘要：01心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病发展的严重阶段，其治疗的基础是利尿，以减轻肺水肿、外周水肿和心脏负荷。避免液体超负荷的管理是控制慢性心衰症状发作及急性心衰病情恶化的治疗基石，但是长期使用利尿剂容易使患者产生耐药性，从而影响疗效。
研究显示利尿剂抵抗发生率可达20%~35%，已经成为心衰治疗的主要障碍之一，但有关利尿抵抗的研究并不多见。本研究采用超滤治疗对存在利尿剂抵抗的心衰患者进行干预，探讨其对患者利尿剂敏感性的影响。
一、资料与方法：1.研究对象：
本研究为单中心随机对照试验。入选年6月至年6月*医院住院的射血分数降低的心衰患者。射血分数降低的心衰的诊断标准采用《中国心力衰竭诊断和治疗指南》的相关标准。
心功能分级采用纽约心脏学会（NYHA）分级标准。
利尿剂抵抗的定义：每天静脉应用呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米针剂80mg的其他利尿剂仍不能达到合适尿量0.5~1.0ml·kg-1·h-1）者。
2.入选标准：
（1）存在利尿剂抵抗的心衰患者，且入组前48h连续2d给予呋塞米针剂mg/d（40mg静推，mg匀速泵入），但24h尿量仍0.5ml·kg-1·h-1。
（2）具备以下1项或多项者：呼吸困难难度评分≤4分（呼吸困难难度评分表参考欧洲心脏病学会急性心衰国际工作组的建议制定）；
肺部湿啰音；
阵发性夜间呼吸困难；
端坐呼吸；
肝大或腹水；
颈静脉怒张；
肺水肿或胸水。
表1呼吸困难难度评分标准
排除标准：
（1）急性冠状动脉综合征患者。
（2）内生肌酐清除率（Ccr）≤30ml/min。
（3）收缩压≤90mmHg（1mmHg=0.kPa）。
（4）红细胞压积（HCT）≥45%。
（5）住院后入选前静脉使用血管活性药物（不包括硝酸盐类）。
（6）具有肝素抗凝禁忌证。
（7）严重瓣膜狭窄的患者。
（8）存在心包压塞或大量心包积液。
（9）72h内使用或本次住院可能要使用含碘对比剂。
（10）全身感染。
（11）血+浓度3.5mmol/L。
（12）参加其他临床试验。
本研究获得*医院伦理委员会批准（—），入选者均签署了知情同意书。
二、治疗与分组：采用简单随机化法按1∶1的比例进行随机分配，由*医院医学研究设计与数据处理中心产生随机序列，选用SPSS22.0统计软件产生随机序列号，包括受试者编号。
本研究共入选满足入排标准的受试者例，按1∶1的比例分配到对照组（n=74）和超滤组（n=74），分配序列表一式两份由医学研究设计与数据处理中心和试验设计者分别保存。
中心统计师标记组别，依分配序列表的顺序依次放入个印有序列号（1~）且不透光的牛皮纸信封中，并将其交与试验设计者，然后不再参与后续试验。
两组患者均按《中国心力衰竭诊断和治疗指南》标准对入选患者进行综合药物治疗，包括应用利尿剂、强心药、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂等，必要时使用多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等药物，并控制原发病、消除诱因，病情稳定后根据患者具体情况给予β受体阻滞剂。
对照组保持原有治疗方案，超滤组在原有治疗方案的基础上进行超滤治疗，但在超滤治疗期间不使用利尿剂，超滤治疗结束即刻、结束后24h分别给予呋塞米针剂40mg静推。超滤治疗：穿刺双侧肘正中静脉或股静脉，建立体外循环血路，标准肝素盐水充分预冲，预冲结束连接动、静脉管路和超滤管路。超滤过程中U/h肝素盐水泵入抗凝，维持活化的全血凝固时间（activatedclottingtimeofwholeblood，ACT）在~s，超滤速度由医师根据超滤率调整，通常超滤速度为~ml/h。
血泵速度20~40ml/min，单次超滤持续6~8h。使用由北京哈特凯尔医疗科技有限公司提供的心衰专用超滤设备FQ-16进行超滤治疗，体外循环管路为江苏省沙工医疗器械科技发展有限公司生产的血液净化体外循环管路，滤器为美国Minitech公司生产的HemocorHPH。
三、一般临床资料的收集：
收集入选患者的一般临床资料，包括性别、年龄、体重、心衰病程、呼吸困难难度评分、NYHA心功能分级以及双下肢水肿、合并症和基础用药情况等。
四、观察指标：
院内治疗期间记录入选患者的有效性及安全性指标。
有效性指标：
（1）尿量（两组患者使用利尿剂后第1个12和24h尿量，第2个24h尿量）；
（2）体重；
（3）呼吸困难难度评分。安全性指标：
①超滤组患者超滤治疗前后收缩压和血肌酐水平；
②两组患者治疗前后血Na+浓度、K+浓度以及死亡病例数。
五、统计学分析：
采用SPSS22.0统计软件对试验数据进行统计学分析。定量资料先进行正态性分布及方差齐性检验，若呈正态分布、方差齐，两组间均数比较采用独立样本t检验，自身前后比较采用配对t检验，方差不齐者进行秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果：02一、入选患者的一般临床资料：
本研究共纳入符合入排标准的患者例，但因对照组2例患者病情加重死亡而未纳入统计学分析。研究最终纳入患者例（对照组72例，超滤组74例），男性93例，年龄（68.3±11.2）岁。入选患者中NYHA心功能Ⅲ级者69例、Ⅳ级者77例；双下肢重度浮肿的患者例；合并扩张型心肌病者62例，冠心病者51例，风湿性心脏病者4例，高血压者41例。入选患者心衰病程（6.20±3.30）年。超滤组和对照组患者的性别、年龄、体重、病程、呼吸困难难度评分、NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级患者占比、双下肢浮肿重度患者占比、合并不同疾病患者占比及基础用药情况差异均无统计学意义（P均0.05）。
二、两组患者有效性指标的比较：
超滤组患者超滤治疗持续6~8h，超滤量为（±）ml，超滤治疗3~4h后出现自发性利尿现象，尿量（±54）ml。使用利尿剂后超滤组患者第1个12和24h尿量以及第2个24h尿量均高于对照组（P均0.05）。
表3两组心力衰竭患者使用利尿剂后尿量的比较（ml，xˉ±s）
表4两组心力衰竭患者干预前后体重和呼吸评分表（xxˉ±s）
超滤组患者超滤治疗后体重较干预前有所下降（P0.05）。与对照组比较，超滤组患者呼吸困难难度评分较高（P0.05），且超滤组患者呼吸困难难度评分干预后比干预前高（P0.05）。
三、两组患者安全性指标的比较：
超滤组患者干预前血压为（.2±22.2）mmHg，
干预后为（.8±28.4）mmHg，二者差异无统计学意义（P0.05）。
对照组患者干预前血压为（.20±22.23）mmHg，
干预后为（.3±21.2）mmHg，二者差异无统计学意义（P0.05）。
超滤组患者干预前血肌酐水平为（.42±34.63）μmol/L，
干预后为（.52±41.42）μmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。对照组患者干预前血肌酐水平为（.4±25.8）μmol/L，
干预后为（.27±46.29）μmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。
超滤组患者干预前血Na+浓度为（.97±4.82）mmol/L，
干预后为（.23±4.03）mmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。
对照组患者干预前血Na+浓度为（.92±5.14）mmol/L，
干预后为（.34±3.76）mmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。
超滤组患者干预前血K+浓度为（3.98±0.43）mmol/L，
干预后为（4.02±0.52）mmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。
对照组患者干预前血K+浓度为（4.13±0.32）mmol/L，
干预后为（4.27±0.63）mmol/L，二者差异无统计学意义（P0.05）。
在临床诊疗过程中对照组2例男性患者死亡，死因均为基础疾病加重并发急性心衰、心原性休克。
超滤组无死亡病例，超滤期间及超滤后无明显临床不良事件。
讨论：03心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，关于心衰治疗，国内外指南均推荐采用综合治疗方法，且一致把利尿剂作为心衰治疗的基础用药，利尿剂的使用贯穿各类心衰及心衰的各个阶段。但在临床实践中，无论短期或长期使用利尿剂，均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗。
国外心衰登记研究显示，例心衰患者在治疗过中有21%出现了利尿剂抵抗。通常认为，每天静脉应用呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量仍不能达到合适的尿量0.5~1.0ml·kg-1·h-1者为利尿剂抵抗；也有部分学者认为，利尿剂抵抗是指在合适的利尿剂剂量下体重减少不能达到0.5~1.0kg/d。针对利尿剂反应不佳或抵抗的患者，通常可采用增加利尿剂的剂量、静脉注射加静脉维持或多种药物联合使用等方法进行治疗。
有研究显示对于高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿，且存在利尿剂抵抗的心衰患者可考虑超滤治疗，但是采用超滤缓解利尿剂抵抗的研究报道并不多见。我们的经验是，心衰患者使用80mg呋塞米针剂未能达到有效利尿时，通常将其翻倍至mg以上，部分患者尿量会有所增加，但对终末期心衰、严重利尿剂抵抗的患者利尿效果依然不佳。我国心衰指南推荐呋塞米针剂最大用量为mg/d。
因此，本研究以每天mg呋塞米针剂，日尿量0.5ml·kg-1·h-1作为入组标准。
本研究以常规药物治疗作为对照，纳入射血分数降低伴利尿剂抵抗的患者，并且按年龄、性别、体重、血肌酐，依据Cockcroft公式计算，排除Ccr≤30ml/min者，从而剔除了由于肾功能异常引起利尿剂抵抗的患者。
超滤组的74例患者超滤治疗持续6~8h，超滤量为（±）ml，超滤治疗3~4h后出现自发性利尿现象，尿量（±54）ml，超滤结束后每天给予40mg呋塞米针剂静推，尿量迅速增加，第1、2个24h尿量均达到~ml，恢复了利尿剂的正常反应；而对照组患者给予呋塞米针剂mg/d后，24h尿量仅为~ml。超滤组通过较少的利尿剂达到更好的利尿效果，提示超滤可提高利尿剂的敏感性，缓解利尿剂抵抗。我们认为，超滤3~4h后超滤液在1ml以上，此时脏器组织淤血水肿减轻，尤其是肾静脉淤血减轻，肾动脉阻力减低，肾内压减低，是其起效的可能原因之一。
超滤可通过机械性等渗性脱水改善钠水潴留，本研究结果显示通过超滤治疗射血分数降低伴利尿剂抵抗的心衰患者，可使其体重迅速降低，肺内淤血水肿减轻，呼吸困难得到迅速有效的缓解，而常规治疗则达不到此疗效，这与既往研究报道一致［9,10］。
本研究结果还显示，超滤治疗前后患者收缩压、血肌酐、血Na+、血K+等指标无明显变化，提示超滤治疗是安全的，与我们早期研究的结果一致。
综上所述，本研究结果显示超滤治疗不仅可有效缓解钠水潴留，治疗终末期心衰，而且能够安全、有效的缓解利尿剂抵抗。
所有作者均声明不存在利益冲突。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇