点评专家：孔洪教授
四川省医学科学院，医院心血管内科主任医师、心衰中心主任
中国医师协会心力衰竭专委会委员
中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员
中国医师协会心血管病分会心力衰竭学组委员
医院协会心脏康复管理专业委员会委员
四川省医学会心电生理与起搏专业委员会委员
四川省中医药学会心力衰竭专业委员会副主任委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员
《中华心力衰竭和心肌病杂志》编委
《中华老年心脑血管病杂志》编委
《心血管病学进展杂志》编委
病例作者：袁小媚医生
留美博士
医院心衰中心副主任医师
美国Ohio州立大学医学中心访问学者
美国Utah大学心衰及移植中心研修
四川省海外留学人才
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
四川省医学会电生理与起搏专委会委员
四川省中医药学会心衰专委会委员
《实用药物与临床》杂志青委
病例临床资料
毋庸置疑，治疗难治性心衰的关键，是如何评估并阻断心衰进展、如何采取更恰当的特殊治疗方案（比如植入ICD、CRTD）和如何完善规范的心衰药物治疗。此病例中，患者无法再次开通右冠，也不接受置入CRTD等特殊治疗，此时完善规范药物治疗就尤为重要。此病例提示我们，对于β受体阻滞剂不耐受或者暂时不耐受的患者——应尽早启用伊伐布雷定，对于规范滴定金三角治疗剂量的患者——可协同加用伊伐布雷定，以求使心率尽快达标，缓解心衰症状和体征，为后续提高其他药物治疗剂量创造条件，避免心衰反复，改善患者预后。基本信息
患者男性，22岁，主因“胸闷伴乏力、气促伴双下肢水肿20余天”入院。
病情回顾
20余天前受凉后出现胸闷伴乏力、气促，伴双下肢水肿，时有咳嗽，咳白色泡沫痰，无咯血、高热、寒战，医院住院治疗诊断为“扩心病，心衰”，治疗后症状缓解，来我院求进一步诊治。急诊科突发心跳骤停，立即行心肺复苏抢救，约20分钟后心跳恢复。
患者平素身体良好，自述无“肝炎、结核”等传染病史，预防接种史不详，无药物过敏史，无外伤史，无手术史。查体：T36.5℃，P次/分，R20次/分，BP/86mmHg(多巴胺维持下的血压）。营养中等，慢性病容，唇紫绀，颈静脉充盈，肝颈回流征阳性。颈软，双肺呼吸音粗，未闻及确切干湿啰音。心前区无隆起，心浊音界明显扩大，HR次/分，律齐，心尖部可闻及3级收缩期杂音。全腹平软，无压痛，无反跳痛、肌紧张。肝浊音界存在，无移动性浊音。无肾区叩痛。双下肢重度凹陷性水肿。
实验室检查：BNP.7pg/ml，WBC9.98×/L，HGBg/L，肌酐正常，K+4.31mmol/L，Alb34.3g/L。AST57U/L，ALT59U/L，肿瘤标记物无特殊异常。血脂正常，乙肝大三阳。心电图示窦性心动过速，电轴不偏，P波高尖，左房负荷重，ST-T改变（图1）。床旁胸片示双肺纹理增多、模糊，左肺似见斑片影，炎变待排。肺动脉段膨隆。心影增大。
图1：第一次入院时心电图
治疗经过
入院诊断为：扩张型心肌病（晚期阶段）、全心增大、窦性心动过速、EF值降低心衰、急性心衰、心肺复苏后心功能Ⅳ级（NYHA分级），少-中量心包积液、肝功能异常（乙肝大三阳/心源性）、肺部感染、低血压状态。进一步检查发现：体液免疫、细胞免疫均无异常，痰液结核分枝杆菌阴性。住院期间应用多巴胺/多巴酚丁胺/去甲肾上腺素，血压稳定后逐步减量停用。应用曲美他嗪20mgtid、呋塞米20mgbid、托拉塞米10mgivqd、螺内酯20mgqd、西地兰间断静推、地高辛0.mgqd，血压稳定后予米力农强心治疗。患者症状逐步好转，但是心率很快，在停用升压药物后，心率仍在次/分左右，使用琥珀酸美托洛尔1/4片qd后，血压波动在/64-90/60mmHg，遂加用伊伐布雷定2.5mgbid，逐步加量到5mgbid，患者病情好转出院。
出院后给予患者沙库巴曲缬沙坦25mgbid、螺内酯20mgqd、地高辛0.mgqd、呋塞米10mgqd、琥珀酸美托洛尔1/4片qd、伊伐布雷定5mgbid。
出院后半月，患者自行停用口服药物，病情进一步加重，主因“胸闷伴乏力、气促复发加重5天余”再次入院。心脏超声显示全心增大，以左心明显，左心室心尖段肌小梁增多。左室应变率降低，左室收缩功能中度降低，舒张功能明显降低。二尖瓣轻-中度关闭不全，三尖瓣重度关闭不全，肺动脉压增高（重度）下腔静脉增宽，塌陷率降低，提示右房压增高，中量心包积液（图2）。实验室检查发现BNP增高。入院后再次给予袢利尿剂利尿、米力农强心及对症支持等治疗，症状好转。重新给予“金三角”药物，因为血压低，不能将ACEI及β受体阻滞剂滴定到靶剂量，因此联合伊伐布雷定，逐步加量到7.5mgbid，心率控制在70次/分左右，病情好转出院。
图2：患者第2次入院心脏超声检查
再次出院给予患者沙库巴曲缬沙坦25mgbid、螺内酯20mgqd、地高辛0.mgqd、呋塞米20mgbid、琥珀酸美托洛尔1/4片qd、伊伐布雷定7.5mgbid。目前患者出院后坚持服药，回当地继续治疗，随访3个月后，一般情况较好，未再入院。
病例讨论
患者为扩张型心肌病（晚期阶段）、急性心衰、心功能Ⅳ级（NYHA分级），经治疗后症状缓解出院，出院后因患者自行停用口服药物导致症状加重再次住院接受治疗。研究发现，心衰患者出院后死亡风险最高的时期发生在出院后早期阶段，这一阶段被称为“易损期”，易损期死亡风险和早期再入院风险高1。心衰患者易损期心率增快会引起心肌收缩力下降，导致心功能降低，心率控制不佳也是心力衰竭患者“易损期”出现死亡和心衰再住院的危险因素之一。
临床上心衰患者服用β受体阻滞剂可改善远期预后，初始期表现为左心室每搏输出量/心输出量降低，在剂量上调的早期阶段会抑制左心室功能2,3。另外，心衰患者早期可能因低血压导致β受体阻滞剂、ACEi剂量增加困难，联合伊伐布雷定可帮助早期实现心率控制4。伊伐布雷定与β受体阻滞剂的作用特点不同，在降低相同心率水平下延长舒张期时间更长，对心肌收缩力无抑制作用，在降低心率的同时可以增加每搏输出量，因此不改变患者总心输出量，对血压没有影响，并且对心脏传导能力也没有不良影响5-7，在标准治疗基础上进一步改善患者远期预后，因此获得最新版中美欧心衰指南一致推荐1,8,9。
结合该病例，伊伐布雷定尤其适合在慢性心衰患者药物治疗调整的早期阶段联合使用，联合β受体阻滞剂可优化易损期心衰治疗。在该例患者治疗过程中，遵循心衰指南推荐1，在患者心力衰竭早期应用伊伐布雷定，并联合β受体阻滞剂，使患者心力衰竭症状缓解。目前患者出院后坚持服药，回当地继续治疗，随访3个月后，一般情况较好，未再入院。
专家点评急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者中约一半合并有多支病变，相比没有多支病变的STEMI患者，这些患者的预后更差4；越来越多的证据表明，STEMI患者的多支病变均需要短期内完全处理5。该患者仅处理了前降支，未择期开通右冠，导致心肌缺血的症状和体征加速进展。而患者出院后对治疗的不重视、治疗依从性差、不规律服药，心肌缺血的恶化更是雪上加霜，患者再次发生急性心衰也是意料之中。患者诊断明确，扩张型心肌病，2型糖尿病，间歇性Ⅰ、Ⅲ度房室传导阻滞、阵发性房颤、甲状腺功能减退症。诊断依据主要源于病史、超声、心电图、心肌ECT、心肌核磁共振等。虽然影像学均不支持冠心病，但患者有冠心病高危因素，最好有冠脉造影资料，除非患者拒绝检查，冠心病仍然是我国射血分数下降的心衰主要病因，故在诊断上有遗憾。
该患者入院时血流动力学不稳定，为典型的冷湿型心衰，通过强心、利尿等治疗，心衰好转，出院时患者血压仍偏低，收缩压在90mmHg左右，不能耐受常规剂量沙库巴曲缬沙坦和美托洛尔。为使患者安全度过易损期，改善患者生活质量，降低死亡率，出院前在美托洛尔基础上联合伊伐布雷定并逐步加量，将心率控制在60～70次/分左右出院，在3个月随访中逐步加大沙库巴曲缬沙坦剂量，并使心率维持在60次/分左右，三月后复查超声，心脏射血分数明显提高。但在三月后出现了间歇性Ⅰ度、Ⅲ度房室传导阻滞、阵发性房颤，心源性晕厥、鉴于患者大心脏、低EF值，立即予以CRTD植入并联合抗凝，治疗积极正确，并在起搏器保护下，继续美托洛尔联合伊伐布雷定控制心率，与沙库巴曲缬沙坦及螺内酯构成心衰治疗金四联(年对SGLT-2i的认识尚不够）。以上治疗获得了很好的疗效，半年及8个月心脏超声及BNP明显好转，射血分数提高，心脏发生逆重构，让这个反复住院的顽固性心衰患者看到了康复的希望。
从这个病历中我们可以了解，心率在心衰中管理的重要性，患者入院时心跳快，血压低，病情重，心衰易损期不能耐受包括沙库巴曲缬沙坦，美托洛尔、螺内酯等金三角药物，伊伐布雷定没有负性血压及负性肌力作用10，SHIFT研究证实伊伐布雷定联合β受体阻滞剂可以降低心衰死亡，改善生活质量11、降低再入院风险12。治疗医生及早使用伊伐布雷定联合小剂量美托洛尔，将心率控制在指南要求的60次/分左右，血压空间留给RAS阻滞剂及螺内酯，并在随访过程中进行滴定，3个月即显示射血分数提高，BNP下降，即使后期出现了阵发性房颤及间歇性房室传导阻滞，主管医生也没有放弃对心率的管理，在CRTD的保护下，继续“金四角”药物联合治疗，患者在半年、8个月的随访中看到了很好的疗效。注意患者因为阵发性房颤，同时使用了胺碘酮，如果没有起搏器保护，这样的联合治疗，危险性很大，一般不推荐。鉴于患者大心脏、低EF值，存在房室传导阻滞，主管医生考虑患者未来传导阻滞有可能会加重，发生起搏器依赖，故患者虽然没有束支阻滞（QRS宽度小于ms），仍给予CRTD植入，这也是一种非常好的选择。
参考文献
[1] 中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志.;46(10):-.
[2] KukinML,FreudenbergerRS,ManninoMM,KalmanJ,SteinmetzM,Buchholz-VarleyC,OcampoON.Short-termandlong-termhemodynamicandclinicaleffectsofmetoprololaloneand