高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP?4i），通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮类（TZD）、α?糖苷酶抑制剂和钠?葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病（T2DM）高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。T2DM是一种进展性疾病。在T2DM的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着T2DM病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服降糖药物及口服药物和注射降糖药［胰岛素、胰高糖素样肽?1（GLP?1）受体激动剂（GLP?1RA）］间的联合治疗。
（一）二甲双胍
目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对临床试验的系统评价结果显示，二甲双胍的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%~1.5%，并可减轻体重［?］。在我国T2DM人群中开展的临床研究显示，二甲双胍的降糖疗效为HbA1c下降0.7%~1.0%［?］。在~mg/d剂量范围之间，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应［，］。一项在我国未治疗的T2DM患者人群中开展的研究显示，二甲双胍缓释片与普通片的疗效和总体胃肠道不良事件发生率相似［］。在我国T2DM患者中开展的临床研究显示，在低剂量二甲双胍治疗的基础上联合DPP?4i的疗效与将二甲双胍的剂量继续增加所获得的血糖改善程度和不良事件发生的比例相似［?］。二甲双胍的疗效与体重无关［?］。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果证明，二甲双胍还可减少肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡风险［］。在我国伴冠心病的T2DM患者中开展的针对二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的随机对照试验结果显示，二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显著下降相关［］。单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。在已经耐受低剂量二甲双胍的患者中继续增加二甲双胍的剂量不增加胃肠道不良反应。二甲双胍与乳酸性酸中*发生风险间的关系尚不确定［］。双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性.6μmol/L（1.5mg/dl），女性.8μmol/L（1.4mg/dl）或估算的肾小球滤过率（eGFR）45ml·min?1·（1.73m2）?1］［］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。正在服用二甲双胍者，eGFR为45~59ml·min?1·（1.73m2）?1之间时不需停用，可以适当减量继续使用。造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少48h且复查肾功能无恶化后可继续用药［］。长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降［，?］。长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。
（二）磺脲类药物
磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%（去除安慰剂效应后）［］。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示，磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关［48，54，］。一项心血管结局试验（CVOT）显示，格列美脲组与利格列汀组的主要不良心血管事件发生风险差异无统计学意义，但格列美脲组低血糖发生率高于利格列汀组［］。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮。
（三）格列奈类药物
格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%［］。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。在我国新诊断的T2DM人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbA1c，但低血糖的风险显著增加［］。
格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用［］。
（四）噻唑烷酮类化合物（TZDs）
TZDs主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZDs主要有罗格列酮和吡格列酮及其与二甲双胍的复方制剂。在我国T2DM患者中开展的临床研究结果显示，TZDs可使HbA1c下降0.7%~1.0%（去除安慰剂效应后）［?］。卒中后胰岛素抵抗干预研究（IRIS）表明，在有胰岛素抵抗伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖耐量减低（IGT）患者中，与安慰剂相比，吡格列酮能减少卒中和心肌梗死再发生的风险，同时降低新发糖尿病的风险［］。
TZDs单独使用时不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖风险。体重增加和水肿是TZDs的常见不良反应，这些不良反应在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关［?］。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。
（五）α?糖苷酶抑制剂
α?糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。推荐患者每日2~3次，餐前即刻吞服或与第一口食物一起嚼服。国内上市的α?糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在包括中国人在内的T2DM人群中开展的临床研究的系统评价结果显示，α?糖苷酶抑制剂可以使HbA1c降低0.50%，并能使体重下降［］。在中国T2DM人群开展的临床研究结果显示，在初诊的糖尿病患者中每天服用mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用1mg二甲双胍的疗效相当［］；在初诊的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖疗效与DPP?4i（维格列汀）相当［］；在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与DPP?4i（沙格列汀）相当［］。
α?糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素联合使用。在冠心病伴IGT的人群中进行的研究显示，阿卡波糖不增加受试者主要复合心血管终点事件风险，但能减少IGT向糖尿病转变的风险［］。
α?糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应（如腹胀、排气等）。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖。用α?糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。
（六）DPP?4i
DPP?4i通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP?4）而减少GLP?1在体内的失活，使内源性GLP?1水平升高。GLP?1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌［］。目前在国内上市的DPP?4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我国T2DM患者中的临床研究结果显示，DPP?4i的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为降低HbA1c0.4%~0.9%［?，，?］，其降糖效果与基线HbA1c有关，即基线HbA1c水平越高，降低血糖和HbA1c的绝对幅度越大。多项荟萃分析显示，在不同的治疗方案或不同的人群中，去除安慰剂效应后5种DPP?4i降低血糖的疗效相似［?］。单独使用DPP?4i不增加发生低血糖的风险。DPP?4i对体重的作用为中性［］。在二甲双胍单药治疗（二甲双胍剂量≥1mg/d）不达标的T2DM患者联合沙格列汀与联合格列美脲相比，两组HbA1c降幅和达标率（HbA1c7%）均无差异，但联合沙格列汀组“安全达标”率（HbA1c7%、未发生低血糖且体重增加3%）高于联合格列美脲组（分别为43.3%和31.3%，P=0.）［］，尤其在基线HbA1c8%、病程5年或基线体重指数（BMI）≥25kg/m2的患者差异更明显。在心血管安全性方面，沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀的CVOT研究结果均显示，不增加T2DM患者3P或4P主要心血管不良事件（MACE）风险及死亡风险［?］。沙格列汀在糖尿病患者中的心血管结局评价研究（SAVOR）观察到，在具有心血管疾病高风险的T2DM患者中，沙格列汀治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关［］，但其中国亚组人群数据未观察到心力衰竭住院风险升高。利格列汀心血管安全性和肾脏微血管结局研究（CARMELINA）显示，利格列汀不增加肾脏复合结局（肾性死亡、进展为终末期肾病或持续eGFR下降≥40%）的风险［］。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量［］。
（七）SGLT2i
SGLT2i是一类近年受到高度重视的新型口服降糖药物［，?］，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。
SGLT2i单药治疗能降低HbA1c0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可降低HbA1c0.4%~0.8%。SGLT2i还有一定的减轻体重和降压作用。SGLT2i可使体重下降0.6~3.0kg。SGLT2i可单用或联合其他降糖药物治疗成人T2DM，目前在1型糖尿病（T1DM）、青少年及儿童中无适应证。SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险。因此，SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量。SGLT2i在轻、中度肝功能受损（Child?PughA、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child?PhghC级）患者中不推荐使用。SGLT2i不用于eGFR30ml·min?1·（1.73m2）?1的患者。
SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中*（DKA）。DKA可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在DKA诱发因素或属于DKA高危人群［?］。如怀疑DKA，应停止使用SGLT2i，并对患者进行评估，立即进行治疗［?］。此外，用药过程中还应警惕急性肾损伤［］。
SGLT2i在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益，包括恩格列净心血管结局研究（EMPA?REGOUTCOME）［］、卡格列净心血管评估研究（CANVAS）［］、达格列净对心血管事件的影响（DECLARE?TIMI58）［］、评估艾托格列净有效性和安全性心血管结局（VERTISCV）试验［］、达格列净和心力衰竭不良结局预防（DAPA?HF）研究［］、卡格列净和糖尿病合并肾病患者肾脏终点的临床评估研究（CRENDENCE）［］。主要获益包括：（1）MACE终点：EMPA?REGOUTCOME［］和CANVAS［］研究显示，恩格列净和卡格列净使MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低14%。（2）心力衰竭住院终点：EMPA?REGOUTCOME［］、CANVAS［］、DECLARE?TIMI58［］及VERTISCV研究［］显示，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低T2DM患者的心力衰竭住院风险。（3）肾脏结局终点：CRENDENCE研究［］显示，卡格列净降低肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%；达格列净和慢性肾脏病不良结局预防（DAPA?CKD）研究［］显示，达格列净使主要终点（eGFR下降≥50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%。
参考文献略
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