龚俊松1袁贵秀2陈晓东3彭勇刚4
1中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，医院麻醉科；2医院麻醉科，长沙；3南京医院麻醉科；4佛罗里达大学附属Shands医院麻醉科，盖恩斯维尔，美国
国际麻醉学与复苏杂志,,42(01):68-74.
DOI：10./cma.j.cn-0318?
REVIEWARTICLES
经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）能快速有效地解决冠状动脉狭窄的相关问题，改善症状，已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要手段。这些PCI患者大部分需植入支架，并在术后常规进行抗血小板治疗。据统计，多达1/5的PCI患者可能需要在术后两年内接受非心脏手术。此时，治疗团队将面临两难抉择：一方面，如果停止抗血小板治疗，围手术期支架内血栓形成和心血管不良事件的风险增加；另一方面，继续进行抗血小板治疗，要面临手术出血增加等问题，在某些手术（如神经外科手术）甚至可能致命。这些接受抗血小板治疗的患者在进行其他非心脏手术时如何实施抗凝管理等一系列问题给麻醉医师带来巨大挑战，本文从以下几个方面进行综述。
1支架内血栓形成
支架内血栓形成是一种非常严重的并发症，可造成冠状动脉堵塞，患者可出现心绞痛、心律失常、心肌梗死、急性冠状动脉综合征甚至死亡等表现。根据血栓形成时间不同，支架内血栓形成可分为急性（支架植入后24h内）、亚急性（支架植入后30d内）、晚期（支架植入后1年）和极晚期（支架植入后1年以上）四大类。对于裸金属支架而言，支架内血栓形成通常为急性，多发于植入后24~48h；而对于药物洗脱支架而言，支架内血栓形成多为亚急性，少数为晚期或极晚期。总体而言，大多数支架内血栓为急性或亚急性，支架内血栓形成的发生率在1年内约为1%，1年后每年发生率约0.2%，其机制大多与以下几个方面有关：①与手术相关的促血栓形成及促炎状态；②支架内皮覆盖不完全；③抗血小板治疗中断；④急性冠状动脉综合征的影响；⑤手术操作影响。
2抗血小板及抗凝治疗的常用药物
冠状动脉粥样硬化性心脏病患者PCI后多进行双联抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy,DAPT），包括阿司匹林、P2Y12受体阻滞剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂等药物。关于抗血小板治疗的研究可追溯至年，研究者使用术前阿司匹林联合术后华法林的策略。部分患者在双联的基础上可升级为三联抗血小板治疗。与DAPT相比，三联抗血小板治疗可降低支架内血栓形成概率，但出血事件发生率可能增加，需要加以权衡。常见的抗血小板和抗凝药物包括以下几类（表1）。
2.1 抗血小板药物
2.1.1 非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药，如阿司匹林，起初是临床常用的解热镇痛药，后来发现阿司匹林能抑制环氧化酶乙酰化，导致环氧化酶失活，具有抗血小板凝聚的作用。常用于心脑血管疾病的一级预防和二级预防，是目前DAPT中的主要用药。
2.1.2 P2Y12受体阻滞剂
P2Y12受体阻滞剂是DAPT中的重要药物，主要包括噻吩并吡啶类和非噻吩并吡啶类。主要机制是抑制二磷酸腺苷与血小板受体结合，抑制二磷酸腺苷介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，从而达到抑制血小板聚集的作用。其中，噻吩并吡啶类代表药物有氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定；非噻吩并吡啶类代表药物有替格瑞洛、坎格瑞洛。
2.1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂
这类药物可与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻断纤维蛋白原、VWD因子和其他有黏性的分子与受体位点结合，从而达到抑制血小板聚集，防止血栓形成的目的。代表药物有依替巴肽、替罗非班、阿昔单抗等。
2.1.4 血小板磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂
此类药物可抑制血小板内磷酸二酯酶的活性，增加血小板环磷酸腺苷浓度，抑制血小板聚集和释放反应，发挥抗血小板作用。代表药物西洛他唑。
2.2 抗凝药物
除上述抗血小板治疗药物外，少数PCI患者需要在抗血小板治疗的基础上使用抗凝药。如合并瓣膜病，植入金属瓣膜需要同时使用华法林等维生素K拮抗剂；若合并心房颤动，需使用达比加群等非维生素K拮抗剂；部分PCI患者围手术期还需要使用肝素制剂或其他短效药物进行桥接治疗；部分内科应用新型抗凝药物等。这些增加了围手术期管理的复杂性，麻醉医师需掌握不同药物的特点，以满足精准化管理的需要。
2.2.1 维生素K拮抗剂
维生素K拮抗剂通过抑制维生素K在肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥抗凝作用，对已经合成的凝血因子无直接抑制作用，必须等这些因子在体内消耗后才能发挥抗凝作用，故起效较慢，停药后持续时间较长。代表药物有华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素等。
2.2.2 非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂
这类药物是近年来较为新型的口服抗凝剂，在急性冠状动脉综合征患者可用于接受PCI后的心房颤动治疗。代表药物有达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、比伐卢定等。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断了凝血瀑布级联反应及血栓形成。比伐卢定通过与凝血酶催化位点及阴离子外结合位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶的活性，从而达到抗凝作用，其作用可逆。
2.2.3 Xa因子抑制剂
该类药物分为Xa因子直接抑制剂（代表药物利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）和间接抑制剂（代表药物磺达肝癸）两大类。其中，Xa因子直接抑制剂利伐沙班抑制Xa介导的凝血酶原转化为凝血酶的过程，从而发挥抗凝作用，对血小板聚集没有直接作用。Xa因子间接抑制剂磺达肝癸通过选择性与抗凝血酶Ⅲ可逆结合，产生构象改变，可抑制Xa因子活性，阻碍凝血级联反应，从而抑制凝血酶形成和血栓增大。
2.2.4 普通肝素和低分子肝素
肝素的抗凝作用主要有以下三方面：首先增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶失活；其次抑制血小板的聚集黏附；再次刺激血管内皮细胞释放抗凝和纤溶物质。
3有效性及安全性
支架内血栓形成是支架植入术后严重的并发症，可导致ST段抬高型心肌梗死甚至死亡。而使用阿司匹林和P2Y12受体阻滞剂进行DAPT可显著降低支架内血栓形成风险。研究证实阿司匹林对多种心脑血管性疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、短暂性脑缺血发作、脑卒中等）具有一级预防和二级预防作用。一项纳入例的随机双盲对照试验研究了阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫对比安慰剂的临床效果，结果表明阿司匹林能显著减少术后心肌梗死的发生率。另一项研究对比了PCI患者使用和未使用阿司匹林的预后，结果表明使用阿司匹林患者的住院病死率和脑卒中发生率降低。关于P2Y12受体阻滞剂，一般选择氯吡格雷与阿司匹林联用。一项随机双盲对照研究纳入例行冠状动脉支架植入术患者，对比阿司匹林联合氯吡格雷或噻氯匹定的安全性，结果表明氯吡格雷组的不良事件（包括大出血、血小板减少、中性粒细胞减少等）发生率显著低于噻氯匹定组。
反之，如果在冠状动脉支架植入患者过早停用DAPT中的一种或两种药物，支架内血栓的发生率增加。有研究纳入例支架植入患者，结果表明与持续DAPT组相比，中断治疗组的心血管不良事件发生率显著增加。
4抗血小板治疗时限
学术界关于DAPT时限的争论一直存在。有研究表明与12个月治疗相比，6个月治疗在主要终点事件（死亡、心肌梗死、支架内血栓等）方面差异没有统计学意义；另有研究认为6~12个月的治疗可能是合适的，患者并未从更长期的治疗中明显获益；还有研究认为与12个月的DAPT相比，30个月的DAPT在支架内血栓、主要不良心血管事件、脑血管事件等方面具有优势；甚至有研究认为部分患者可能需要更长时间乃至终身DAPT。随着新型抗血小板药物和新药物涂层支架的问世，PCI术后的最佳抗血小板治疗时限也在不断更新。
4.1 裸金属支架
美国心脏病学会/美国心脏协会的指南指出，在稳定性缺血性心脏病患者，推荐裸金属支架植入后应至少进行1个月DAPT，且出血风险不高和DAPT后无明显出血的患者，延长DAPT时限是合理的。
4.2 药物洗脱支架
欧洲心脏病学会指南推荐药物洗脱支架植入后给予6~12个月的DAPT，美国心脏病学会/美国心脏协会则推荐药物洗脱支架植入后进行12个月的DAPT。在临床实际应用中，药物洗脱支架植入患者应至少实施6个月以上的DAPT。但是长时间DAPT会导致出血风险增加，进而导致患者病死率增加，故临床上开展了多项随机对照临床研究，以探索药物洗脱支架植入后DAPT最佳时限。年，有研究纳入例患者，探索了药物洗脱支架的DAPT时限，结果表明，与12个月的DAPT相比，30个月的DAPT能降低支架内血栓、严重不良心脑血管事件和心肌梗死的发生率。但是随着第二代药物洗脱支架的应用，有研究纳入例植入药物洗脱支架的患者，对比3个月和12个月DAPT的效果，结果表明3个月DAPT具有一定优势，两者主要终点事件（全因死亡率、心肌梗死、卒中和大出血）的发生率差异无统计学意义，支架内血栓形成的风险差异也无统计学意义，对于第二代药物洗脱支架，术后短期DAPT安全有效，并不增加心血管不良事件的发生率。
4.3 急诊手术
对于急性冠状动脉综合征患者，即使应用裸金属支架，其DAPT也要延续到术后12个月；而使用药物洗脱支架的患者，除非严重出血，否则至少需应用12个月DAPT，此时，若因手术需要过早停用抗血小板治疗，可能会引起支架内血栓形成，从而导致心肌梗死，其病死率为50%或更高。因此欧洲和美国的指南推荐对急性冠状动脉综合征患者进行12个月以上的DAPT。
总之，尽管关于DAPT的最佳时限仍存在争议，但目前有关研究主要分短期治疗（3个月或6个月）和长期治疗（12个月或更长）两大类。为了更好地决策治疗时限，ESC年关于DAPT的指南更新中推荐使用PRECISE?DAPT和DAPT评分系统（表2）。使用PRECISE?DAPT评分系统时，按照图1中各临床指标画垂直线得到相应分值，相加得总分。若得分25分，建议实施标准或长期DAPT（12~24个月）；若得分≥25分，建议实施短期DAPT（3~6个月）。使用DAPT评分系统时，将各年龄段对应分值加上各临床指标对应分值得总分。若总分2分，建议实施标准DAPT（12个月）；若总分≥2分，建议实施长期DAPT（30个月）。见表2。
5并发症
在DAPT过程中，最主要的并发症就是出血。其发生频率和严重性在一定程度上与抗凝治疗的强度及患者的机体反应有关。患者的危险因素包括：年龄≥65岁，既往有出血史、高血压等。除了手术相关的出血，与麻醉医师操作密切相关的椎管内出血或深静脉穿刺血肿，往往可引起严重并发症。一般而言，椎管内麻醉不应实施于接受DAPT的患者，原因在于椎管内穿刺、置管甚至拔管等操作增加出血或血肿的风险。确需进行椎管内麻醉，应经治疗团队谨慎评估，选择合理的停药及桥接治疗策略，以策安全。另一个重要并发症是血栓形成，包括支架内血栓、心肌梗死、脑卒中等。患者高危因素包括：糖尿病、慢性肾病、支架内血栓史、脑卒中史、复杂多支病变、急性冠状动脉综合征等。上述PCI患者在接受外科手术时需要评估出血及血栓形成风险，根据手术种类、危险因素、是否急诊等情况，调整抗血小板治疗策略。
6围手术期抗凝药的停用及桥接管理
一般而言，DAPT可在围手术期安全使用，但针对某些出血风险高于支架内血栓形成风险的手术（如前列腺手术、眼科手术、神经外科手术等），需要短期停止DAPT，改用其他方法抗凝。总体而言，非心脏手术的出血风险可分为极高危、高危、中危、低危、极低危五类（表3），围手术期需根据不同非心脏手术出血风险，制定相应停药或桥接治疗方案。
6.1 血管类手术
冠状动脉支架植入患者接受血管类手术时是否中断DAPT面临一系列挑战，担心主要源自抗血小板药物增加出血风险。但有研究表明在颈动脉内膜剥脱术患者，术前使用阿司匹林能降低脑卒中风险。美国神经病学学会和美国胸科医师学会的指南推荐在颈动脉内膜剥脱术患者使用阿司匹林。若患者对阿司匹林过敏，可用氯吡格雷替代。若患者其他部位有动脉粥样硬化斑块，可使用其他药物或联合用药进行心血管事件的二级预防，此时应根据DAPT或三联治疗适应证决定使用何种药物。
6.2 神经外科手术
在某些神经外科手术中，一旦出血可导致灾难性后果，如颅内压增高、颅内血肿、脑水肿、中枢性呼吸循环衰竭、脑病临床危象等，故除非手术出血风险极小，一般阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷）都停用。抗血小板药物是否会增加脑出血发生率，导致血肿进一步增大，进而影响患者预后尚存争议：有研究表明抗血小板治疗脑出血的发生率增加5倍，还有研究表明抗血小板治疗不影响脑出血患者的预后。故仍需高质量的循证医学证据来指导此类患者的抗凝管理。对于可逆性抗血小板药物，一般停药3~5个半衰期即可；对于不可逆性抗血小板药物，血小板功能的恢复需等待新生血小板进入外周血中，故时间较长，可以输注血小板以改善其功能。至于抗血小板治疗何时恢复需针对患者支架植入情况决定，如果脑出血患者未完成最短疗程的抗血小板治疗（如支架植入在6个月内），建议术后根据影像学检查确定血肿稳定后尽早恢复，最晚不宜超过1周。如果脑出血发生时已完成最短疗程抗血小板治疗，术后抗血小板治疗的恢复可以适当延后，但也不宜超过2周。
6.3 眼科手术
眼科手术依据部位及术式不同出血风险也不尽相同。以白内障手术为例，其出血风险相对较低，即便如此，对于接受DAPT患者，也应考虑推迟手术至最短DAPT周期结束。年美国胸科医师学会的指南推荐，对于拟接受白内障手术的患者，如果术前口服阿司匹林，围手术期可继续应用；对于长期使用氯吡格雷等抗血小板药物的患者，停药后支架内血栓和急性心血管事件风险增高，需要针对手术部位、手术出血风险、血栓形成风险等因素进行综合考虑。
6.4 口腔科手术
大多数接受口腔手术的患者可安全应用阿司匹林，可在围手术期继续使用。新近有研究表明口腔小手术在围手术期继续DAPT出血可控，推荐继续抗血小板治疗。如果手术区域很大，出血风险高，麻醉医师需注意出血可能给气道管理带来的挑战，此时建议医护团队共同讨论患者的治疗策略。
6.5 其他非心脏手术
对于其他非心脏手术，需要根据患者出血、凝血风险选择合适的抗凝策略。建议此类患者在完成最短的DAPT后再进行非心脏择期手术。参照表3，如果患者手术出血的风险较高，推荐对裸金属支架植入者实施至少4~6周的DAPT，而药物洗脱支架则需要至少6个月治疗；如果患者手术出血的风险较低，不管支架的类型如何，一般建议进行12个月的DAPT。
6.6 急诊手术
急诊手术都应该视为出血高危手术，如果患者DAPT最短疗程（金属裸支架4~6周、药物洗脱支架6个月）并未结束，那么必须对继续或停止抗血小板治疗的风险/获益进行评估，如果患者停药时间未达到上述推荐标准，可能需要在停药的同时输注血小板，以预防术后大出血等并发症。
6.7 停药时间及桥接管理
治疗团队经过讨论，如认为患者术前需要停止某些抗血小板药物，具体停药时间如下：①阿司匹林一般术前5~7d停药。②氯吡格雷一般术前5d停药，普拉格雷一般术前7d停药，替格瑞洛一般术前2~3d停用。如术前氯吡格雷已停用，应在手术结束后尽早恢复使用。如果术后出血已停止，可尽早给予mg负荷剂量的氯吡格雷。在患者存在支架内血栓形成等高危风险时，有研究推荐术后负荷mg氯吡格雷，以缩短起效时间。③以替罗非班为代表的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂半衰期短（1.5~2.0h），故停药时间较短。有研究停用氯吡格雷后选择替罗非班进行桥接治疗，但因没有拮抗剂也要注意出血增加的风险。④以西洛他唑为代表的环磷酸腺苷磷酸二酯酶特异性抑制剂，可逆性抑制血小板聚集，半衰期约为21h，可术前3~5d开始停用。⑤抗血小板治疗桥接方案。年，国外有学者就冠状动脉支架植入患者接受非心脏手术时进行DAPT的桥接管理进行系统评价，在纳入的研究中，桥接治疗的策略各不相同，包括停药时机、桥接治疗时长、术前住院时间等。其中桥接使用的药物包括：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂、低分子肝素、普通肝素。基于研究较小的样本量和研究类型（多为回顾性研究）所限，作者认为研究的证据质量级别极低。除上述国外学者的报道，医院也有学者进行如下推荐：桥接方案1，术前5~7d停用DAPT（阿司匹林和氯吡格雷），选择低分子肝素进行桥接治疗（皮下注射，2次/d），术晨停用低分子肝素。术后若无活动性出血，可于当日行肝素抗凝，或术后2~3d应用低分子肝素抗凝。DAPT的恢复时机一般等待患者能口服药物时开始，逐步加量，最后停用肝素或低分子肝素。桥接方案2，术前5~7d停用DAPT（阿司匹林和氯吡格雷），选择西洛他唑进行桥接治疗（mg口服，2次/d），至术前2d，同时加用低分子肝素（常规剂量皮下注射，2次/d），术前12h停药。术后若无明显活动性出血，可于术后24h恢复低分子肝素治疗，24~48h恢复氯吡格雷口服，72h恢复阿司匹林口服。
总之，由于患者手术类型、已施行DAPT情况、出血风险等因素不一而同，需要根据上述情况监测患者的国际标准化比值、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间、血栓弹力图等指标，综合判定患者的血小板功能和凝血状态，由此制定个体化桥接策略。
7总结
PCI患者如果接受择期非心脏手术，推荐根据支架类型完成最短DAPT后再进行择期手术。对于裸金属支架，其最短双联抗血小板疗程为4~6周，对于药物洗脱支架，最短疗程为6个月。如果治疗团队经过评估非心脏手术的出血风险过大，需要停药，可按照相应的方案停用抗血小板治疗的相关药物，并进行合适的桥接治疗，术后择机恢复DAPT。
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