冠心病是严重危害人类生命健康的心血管病，发病机制复杂，与遗传因素和环境因素均有关。近十年来，冠心病相关的GWAS研究取得很大进展，致病基因和相关基因被发现。这些基因除了揭示与冠心病的因果关系，还可用于构建多基因风险评分（PRS）。
冠心病多基因风险评分（PRS）可用于疾病风险分层，也可以评估预防性治疗的临床反应。Broad研究所的DerekKlarin和PradeepNatarajan，在NatureReviews发表综述，阐述了冠心病多基因风险评分模型的开发和验证，及其在临床使用中的有效性和安全性等问题。
主要结论1、全基因组关联研究表明，多种常见的遗传变异也会增加个体患冠状动脉疾病的风险。
2、多基因风险评分(PRS)是一种衡量疾病易感性的量化指标。
3、通过整合相关性、连锁不平衡、功能影响和多效性等证据，可以提升冠心病PRS评分模型的性能；模型中加入跨种族的数据可以增加PRS在多种族人群中的普适性。
4、对临床试验的回顾性分析表明，冠心病的PRS高风险亚群能从降胆固醇方案中获得最大收益。
5、冠心病的PRS评分可以筛选通过改善生活方式、影响监测和早期他汀治疗获益的人群。
6、冠心病的PRS评分可用于识别适合临床试验的高风险个体，并可通过创新试验设计评估个体化治疗的收益。
PRS模型的原理和方法
01疾病的易感性-阈值模型随着越来越多的样本和与心血管疾病相关的常见等位基因的发现，GWAS研究在很大程度上证实了“常见变异-常见疾病”假说。也就是说遗传风险在很大程度上可以归因于在人群中多个常见遗传变异。当一组已被确认的遗传变异被整合成一个风险评估工具时，这个工具就可以称之为PRS模型。疾病风险的分布符合二项式分布，与疾病的“易感性-阈值”模型相一致。模型的含义为疾病风险的连续分布存在一个阈值，超过此阈值则有可能患病。
图1易感性-阈值模型
02PRS模型构建和验证研究者通过构建人群大队列识别出多个遗传变异，这些变异经过进一步筛选，整合为一个变异组合，用于构建PRS模型。
非加权的PRS模型（Unweighted,restrictedPRS）是最简单的一种模型。这种模型假设所有的变异位点对疾病的贡献相同，PRS评分仅体现了个体携带与风险相关变异的总数。然而，所有的GWAS研究都表明不同的变异位点有不同的效应值。
加权PRS模型同时利用风险等位基因的数量及其相应的效应值。其中限制性PRS（Weighted,restrictedPRS）只考虑全基因组的显著变异。在群体水平，PRS评分符合正态分布。此外，PRS模型包含的变量应该是独立的，或者应该通过适当的建模来解释它们的相关性。
全基因组非显著性的独立变异位点。早期的PRS研究主要集中在基因组范围显著变异位点（P5×10–8）。但是也有很多研究表明，不显著的变异位点，对提升PRS的性能也有贡献。遗传结构、构建PRS模型的GWAS的样本规模和变异位点的数目都会影响变异位点阈值的筛选。因此，通过单一的最佳阈值构建PRS模型是不现实的，研究者需要使用多个阈值进行最优P值的推导。基于贝叶斯算法的PRS模型既包含统计学显著的变异，也包含不显著的额外信息，改进了模型的预测性能。与多个性状关联或功能相似的遗传变异也可能有因果关系。由于连锁位点的重加权效应，构建模型时需要优先考虑位点的多效性和生物学功能。
PRS模型的测试和验证。扩展的PRS需要考虑不同的计算参数，因此需要大规模用于测试和验证的数据集，并且要求与构建PRS的GWAS群体样本没有交集。这种操作可以避免过拟合的风险，达到对性能的准确评估。在冠心病PRS模型中，研究人员检查了PRS中每个标准差变化的比值比或风险比，方差解释率，特征曲线下的面积或C-统计值等指标。经过一系列的指标评估，最优性能的PRS评分模型用来做后续的临床分析。
PRS评分在临床的使用
随着PRS研究日趋成熟，研究人员继续探索PRS评分的临床效用。以下部分作者将讨论如何提升PRS的疾病风险预测性能和筛选算法，哪些患者能借助PRS评分从医疗获得最大受益，以及优化临床试验个体降低实验成本和缩短试验周期。
大规模人群的PRS筛查现状。与其他生物标志物不同，胚系遗传是静态的、可以在任意时间点进行分析。心血管PRS评估从生命早期到老年都具有预后意义。随着医疗保健相关的生物样本库和消费级的基因检测的增长，大规模人群的PRS筛查逐渐推广。研究表明，冠心病PRS高风险个体与传统临床危险因素预测一样准确。在实际使用中，PRS评分对中年群体的风险分层有很好的区分度。在早发性心肌梗死群体，冠心病高风险PRS比例较高。低深度的全基因组测序成本越来越低，PRS评分模型构建对于疾病的一级预防将越来越具有成本效益，特别是在生命早期进行评估时。随着可负担的高深度全基因组测序，常见的变异和更罕见的（孟德尔）等位基因被识别，将可能用于改进PRS模型。
风险增强因素。年美国心脏学会AHA/ACC的指南提出要加强血脂管理，年AHA/ACC提出风险增强因素的概念，支持预防性服用他汀。风险增强因素包括慢性炎症和提前绝经，都与冠心病风险增加有关，且独立于传统危险因素。心脑血管病10年风险在5.0-19.9%的人群并且有风险增强因素的个体，推荐使用他汀药物。在现有研究的临床描述的亚组中，他汀类药物的相对临床益处与LDL-C的比例降低密切相关。因此，他汀类药物的预期临床益处与预测的绝对风险密切相关。冠心病的PRS评分在他汀类药物的使用中具有特殊的效用，PRS评分是对传统临床风险评分的有力补充。
早期监测和生活方式的调整。目前的临床风险评分并不适用冠心病早发事件，主要是因为年龄是10年风险预测中最重要的因素。终生风险，或30年风险预测仍然是一项挑战，原因如下：大多数队列的随访时间是有限的，长期随访样本的地理和种族多样性是有限的，表型分析的方法随着时间的推移而变化，临床危险因素的获取依赖于时间，多病涉及多种竞争风险，随访期间调节临床危险因素的药物使用各不相同，而有长期随访的队列本质上并非当代群体。
导致冠心病风险的基因型在生命早期就可以获得，基因型信息可以用来估计绝对的长期风险，从理论上讲，基因型信息可以为一级预防提供强有力的支持——甚至在危险因素尚未出现时。研究表明，无论遗传风险水平如何，生活方式的改变是有益的。冠心病高遗传风险的个体，在无明显临床症状时选择性使用心脏彩超等影像学检查，可以改善预防性治疗的时机。此外，PRS可以在患者不了解家族史的情况下提供遗传风险信息。
早期他汀治疗。早发高胆固醇血症预示较高的冠心病风险，在早期对LDL-C水平的控制会显著降低冠心病风险。在FH遗传变异的个体(即LDLR、APOB或PCSK9)的回顾性分析表明使用他汀类药物的相对临床获益更大。极高风险水平的冠心病PRS可为早期他汀类药物治疗提供单一的基础指导。在一项对包括冠心病在内的五种常见疾病的PRS的研究中，PRS最高的1-5%（取决于疾病）的个体的发展风险增加了3倍以上。该风险与FH单基因变异的风险相当（图2）。这些研究表明对于那些单基因变异为临床实践和监测指南提供信息的心血管综合征和疾病，有必要扩展到高风险PRS人群。
图2评估PRS的有效性
预防冠心病复发。临床研究普遍认为，所有经历过有症状的冠心病的患者都应接受降低LDL-C治疗。在对已经接受他汀类药物的回顾性分析中，与安慰剂组相比，高风险PRS的冠心病患者使用PCSK9单克隆抗体治疗可明显降低风险。如前所述，这些发现与在一级预防试验中使用他汀类药物降低LDL-C惊人地相似，并表明PRS可以联合传统临床风险，指导LDL-C临床治疗。
回顾性分析的前瞻性验证。现在已有很多面对个体消费者的、存储个体遗传数据的生物样本库，并且可以获得样本提供者的联系方式。这些数据集可有效用于前瞻性验证临床中进行的事后分析研究。对临床试验数据的回顾性遗传分析表明，遗传风险升高(风险PRS)的个体从LDL-C管理策略中获得了更大收益。这一发现表明，为达到实验预设的疾病终点事件数目，筛选PRS高风险患者，可以减少纳入临床试验的患者数目，降低了临床实验成本（图3）。
图3冠心病临床试验的事件发生率该图显示了随时间变化的理论累积事件。多基因风险评分较高人群（蓝实线），标准临床实验人群（蓝虚线）。
临床试验设计。心血管疾病临床试验成本令人望而生畏且周期漫长。-年批准的关键心血管临床试验药物的平均成本为1.57亿美元，比其他类别的疾病的成本高出6倍。生物医学的一个主要目标是确定那些同时面临疾病风险增加且最有可能从降低这种风险的干预措施中获益的个人群体。先验预测和相应的试验设计可能会把试验规模减少大约5倍。在冠心病等流行疾病的临床试验中，通过筛选具有多种危险因素的个体来提高试验效率。
在一个先验试验设计中，在招募受试者之前，根据基因型选择合适的个体，使实验更完善。在回顾性研究中，研究完成后按基因型分层，筛选能从治疗中获益最大的群体。在适应性试验设计中，在中期分析中发现多基因风险评分(PRS)为高风险的个体，可能从治疗中获益最大。
图4利用PRS评分进行临床试验设计
哪些患者需要考虑冠状动脉介入治疗。通过对患者PRS评分分层，可以辅助医生判断患者更适合的治疗方式。冠心病的PRS高风险与冠心病复发风险有关，良好可操作性的临床试验可以灵活地将临床医生的决策纳入研究设计，比如对冠心病PRS高风险的患者采取精准干预（图5a）。通过评估无症状颅外颈动脉狭窄患者的脑卒中多基因风险水平，可以判断是否需要对患者采用颈动脉内膜剥脱术或放置支架（图5b）。
图5优先考虑PRS高风险患者进行介入性治疗
PRS风险评分在临床实施面临的挑战
本文概述了在临床实践中实施PRS的挑战和相应的解决方案（表一）。
提高GWAS研究的人群多样性。目前的PRS研究主要集中在欧洲人群，在未来要减少人群差异产生的风险，使用更多非欧洲族裔数据构建PRS。通过增加来自国家机构和基金会对非欧洲人群的遗传研究的资助，改进混合人群的GWAS研究。缺少大规模生物样本库的标准基因型阵列，跨平台数据难以统一。全基因组范围的基因型检测，有望通过降低全基因组测序成本解决。不同研究统计数据汇总和衡量方法不同，难以比较不同研究的效果。建议使用标准PRS报告进行结果发布。
公众对遗传相关基础知识的欠缺，患者对疾病的遗传风险了解不足。需要加强与基因组学研究人员、临床专家和遗传顾问合作，促进有关疾病遗传风险的教育。文章提到在医疗保险和就业中使用遗传信息的合规性。
总结
人类遗传学的进步和大规模个体遗传数据，使得PRS评分量化冠心病遗传风险成为可能。PRS评分提供了改进冠心病风险预测和筛查算法的潜力，帮助医生为患者选择更合适的治疗方案，可以开展更具前瞻性的临床试验。
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